Bexarotene

Meccanismo d’azione del bexarotene

Il bexarotene si lega e attiva le RXR che funzionano come fattori di trascrizione attivati da ligandi che controllano l’espressione genica. Questo porta alla modulazione della crescita cellulare, apoptosi e differenziazione. Il bexarotene inibisce la crescita in vitro di alcune linee cellulari tumorali di origine ematopoietica (sangue) e squamosa (pelle). Induce anche la regressione del tumore in vivo in alcuni modelli animali. L’esatto meccanismo d’azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) è sconosciuto.

Farmacologia del bexarotene

• Evita media: 7 ore
• Tempo di picco nel plasma: 2 ore
• Legato alle proteine: >99%
• Metabolismo: da enzimi CYP3A4
• Metaboliti: 6- e 7- idrossi- bexarotene, 6- e 7- oxo- bexarotene
• Escrezione: bile

Dosaggio e somministrazione di bexarotene

Capsule di bexarotene

Ogni capsula di gelatina morbida per somministrazione orale contiene 75 mg di bexarotene. La dose iniziale raccomandata è di 300 mg/m2/giorno.

• Le capsule di bexarotene devono essere prese come una singola dose giornaliera per bocca con un pasto perché i dati di sicurezza ed efficacia sono basati sulla somministrazione con il cibo.
• Linee guida di modifica della dose: Il livello di dose di 300 mg/m2/giorno delle capsule di bexarotene può essere aggiustato a 200 mg/m2/giorno e poi a 100 mg/m2/giorno, o temporaneamente sospeso, se reso necessario dalla tossicità.
• Se non c’è risposta tumorale dopo 8 settimane di trattamento e se la dose iniziale di 300 mg/m2/giorno è ben tollerata, la dose può essere aumentata a 400 mg/m2/giorno con un attento monitoraggio.
• Durata della terapia: in studi clinici nel CTCL, le capsule di bexarotene sono state somministrate fino a 97 settimane.
• Il trattamento deve essere continuato finché il paziente ne trae beneficio.

Bexarotene gel 1%

• Topico: Bexarotene gel viene solitamente applicato sulle aree interessate una volta ogni due giorni per la prima settimana, poi aumentato a intervalli settimanali a una volta al giorno, poi due volte al giorno, poi 3 volte al giorno e infine 4 volte al giorno.
• Uso solo sulla pelle. Bexarotene gel non deve essere applicato sulle membrane mucose come gli occhi, il naso, la bocca, le labbra, la vagina, la punta del pene, il retto o l’ano. Evitare l’applicazione su aree sane della pelle perché l’irritazione o il rossore può verificarsi.
• Le mani devono essere lavate immediatamente con acqua e sapone prima e dopo l’utilizzo di bexarotene gel. Coprire l’area di pelle interessata con uno strato generoso di gel. Lasciare asciugare il gel per 5-10 minuti prima di coprire l’area con i vestiti.
• L’area trattata non deve essere coperta, fasciata o avvolta. Attendere almeno 20 minuti dopo la doccia o il bagno prima di applicare bexarotene topico. Usare un sapone delicato quando si lava la pelle per ridurre l’irritazione. Evitare la doccia, il bagno o il nuoto per almeno 3 ore dopo l’applicazione di bexarotene gel.

Monitoraggio del bexarotene

• Le capsule di bexarotene inducono anomalie lipidiche importanti nella maggior parte dei pazienti (grassi alti nel sangue). Queste devono essere monitorate e trattate durante la terapia a lungo termine. Le determinazioni dei lipidi nel sangue a digiuno devono essere effettuate prima dell’inizio della terapia e settimanalmente fino a quando la risposta lipidica alle capsule di bexarotene è stabilita, che di solito avviene entro due o quattro settimane, e successivamente a intervalli di otto settimane. I trigliceridi a digiuno devono essere normali o normalizzati con un intervento appropriato prima di iniziare la terapia con bexarotene orale. Si deve cercare di mantenere i livelli di trigliceridi al di sotto di 400 mg/dl per ridurre il rischio di pancreatite. Si deve prendere in considerazione la possibilità di iniziare un farmaco per la riduzione dei lipidi prima della terapia con bexarotene nei soggetti ad alto rischio.
• Se i trigliceridi a digiuno diventano elevati durante il trattamento con bexarotene, i farmaci per la riduzione dei lipidi devono essere iniziati e, se necessario, la dose di capsule di bexarotene ridotta o sospesa. A causa di una potenziale interazione farmaco-farmaco, gemfibrozil non è raccomandato per l’uso con capsule di bexarotene. Invece, si raccomanda l’atorvastatina.
• I pazienti con CTCL che hanno fattori di rischio per la pancreatite (pancreatite precedente, iperlipidemia non controllata, consumo eccessivo di alcol, diabete mellito non controllato, malattia delle vie biliari e farmaci noti per aumentare i livelli di trigliceridi o per essere associati alla tossicità pancreatica) non devono generalmente essere trattati con capsule di bexarotene.
• In pazienti con CTCL che ricevono una dose iniziale di 300 mg/m2/giorno di bexarotene orale, sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica (LFT). Si devono ottenere gli LFT al basale e gli LFT devono essere attentamente monitorati dopo una, due e quattro settimane dall’inizio del trattamento e, se stabili, in seguito almeno ogni otto settimane durante il trattamento. Si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento se i risultati dei test raggiungono più di tre volte il limite superiore dei valori normali per SGOT/AST, SGPT/ALT o bilirubina.
• Le capsule di Bexarotene inducono evidenza biochimica o clinica di ipotiroidismo (tiroide sottoattiva) in circa la metà dei pazienti trattati. I test di funzionalità tiroidea di base devono essere ottenuti e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento.
• La determinazione della conta dei globuli bianchi (WBC) con differenziale deve essere ottenuta al basale e periodicamente durante il trattamento. leucopenia (WBC abbassati) è stata riportata in circa il 43% dei pazienti che ricevono una dose iniziale maggiore di 300 mg/m2/giorno di bexarotene orale.
• I pazienti trattati con capsule di bexarotene che sperimentano difficoltà visive devono avere un’appropriata valutazione oftalmologica.

Fotosensibilità

I retinoidi come classe sono stati associati a fotosensibilità. La fototossicità leggera che si manifesta come scottatura e sensibilità della pelle alla luce del sole è stata osservata in pazienti che sono esposti alla luce solare diretta mentre ricevono bexarotene orale. Ai pazienti deve essere consigliato di ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale (compresa la fototerapia e la solaria) durante il trattamento con bexarotene.

Eventi avversi dovuti al bexarotene

La sicurezza del bexarotene in capsule è stata valutata in studi clinici. Gli eventi avversi più comuni riportati con un’incidenza di almeno il 10% nei pazienti con CTCL trattati con una dose iniziale di 300 mg/m2/giorno sono:

• anomalie lipidiche (trigliceridi elevati, colesterolo totale e LDL elevati e colesterolo HDL diminuito)
• ipotiroidismo
• mal di testa
• debolezza
• rash
• leucopenia, anemia (basso numero di globuli bianchi ed emoglobina)
• nausea
• infezione
• edema periferico (gonfiore alla caviglia), dolore addominale e pelle secca.

Gli effetti avversi riportati con bexarotene topico (incidenza >10%) includono:

• Rash (72%)
• Prurito (36%)
• Dolore (30%)
• Infezione (18%)
• Dermatite da contatto (14%)
• Mal di testa (14%) .

Eventi avversi con bexarotene topico con un’incidenza dell’1-10% hanno incluso:

• Edema / gonfiore (10%)
• Iperlipemia (10%)
• Debilitazione (6%)
• Dermatite esfoliativa (6%)
• Leucopenia (6%), linfoadenopatia (6%), cambiamenti dei globuli bianchi (6%)
• Tosse (6%), faringite (6%)
• Sudorazione (6%)

Controindicazioni al bexarotene

• Le capsule di bexarotene sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota (allergia) al bexarotene o ad altri componenti del prodotto.
• Le medicazioni occlusive non devono essere usate con bexarotene gel all’1%.

Interazioni farmacologiche

• Non sono stati condotti studi formali per valutare le interazioni farmacologiche con il bexarotene. Sulla base del metabolismo del bexarotene da parte degli enzimi del citocromo P450 3A4, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, gemfibrozil, succo di pompelmo e altri inibitori del citocromo P450 3A4 dovrebbero portare ad un aumento delle concentrazioni di bexarotene nel plasma. Inoltre, rifampicina, fenitoina, fenobarbital e altri induttori del citocromo P450 3A4 possono abbassare le concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
• La somministrazione di capsule di bexarotene e gemfibrozil allo stesso tempo provoca aumenti sostanziali delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene, probabilmente almeno parzialmente legati all’inibizione del citocromo P450 3A4 da parte del gemfibrozil. In condizioni simili, le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla somministrazione concomitante con atorvastatina.

Uso di bexarotene in popolazioni specifiche

Gravidanza: Categoria X

• Le capsule di bexarotene possono causare danni al feto se somministrate a una donna incinta e il trattamento non deve essere somministrato a una donna incinta o a una donna che intende rimanere incinta. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di bexarotene orale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e la donna deve ricevere una consulenza adeguata. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza quando vengono utilizzate le capsule di bexarotene. Un test di gravidanza negativo (ad esempio, siero beta gonadotropina corionica umana, beta-HCG) con una sensibilità di almeno 50 mlU/L deve essere ottenuto entro una settimana prima della terapia orale, e il test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli mensili mentre il paziente rimane in trattamento.
• I pazienti maschi con partner sessuali che sono incinte, possibilmente incinte, o che potrebbero diventare incinte devono utilizzare preservativi durante il rapporto sessuale durante l’assunzione di capsule di bexarotene e per almeno un mese dopo l’ultima dose del farmaco. La terapia deve essere iniziata il secondo o terzo giorno di un normale periodo mestruale. Non più di una fornitura di un mese di capsule deve essere dato al paziente in modo che i risultati del test di gravidanza può essere valutato e consulenza per quanto riguarda la prevenzione della gravidanza e difetti di nascita può essere rafforzata.

Uso nelle madri che allattano

Non è noto se bexarotene viene escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini che allattano, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l’allattamento o interrompere il bexarotene orale, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Integrazione di vitamina A

A causa della relazione del bexarotene con la vitamina A, si deve consigliare ai pazienti di limitare le integrazioni di vitamina A a ≤15.000 UI/giorno per evitare potenziali effetti tossici additivi.

Pazienti con diabete mellito

Si deve usare cautela quando si somministrano capsule di bexarotene a pazienti che usano insulina, agenti che aumentano la secrezione di insulina (ad esempio, sulfoniluree), o insulino-sensibilizzanti (ad esempio, classe tiazolidinedione). Sulla base del suo meccanismo d’azione, le capsule di bexarotene potrebbero potenziare l’azione di questi agenti, con conseguente ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue).

Insufficienza renale

Nessuno studio formale è stato condotto in pazienti con insufficienza renale (malattia renale). L’eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti noti è una via di escrezione minore per il bexarotene (<1% della dose somministrata), ma poiché l’insufficienza renale può provocare cambiamenti significativi del legame proteico, e il bexarotene è >99% legato alle proteine, la farmacocinetica (concentrazioni del farmaco) può essere alterata in pazienti con insufficienza renale.

Sovradosaggio di bexarotene

Non ci sono rapporti di esperienza clinica con un sovradosaggio. Qualsiasi sovradosaggio con bexarotene capsule deve essere trattato con cure di supporto per i segni e i sintomi esibiti dal paziente.