Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine

Klein e colleghi1 hanno analizzato retrospettivamente i risultati derivati dallo studio prospettico, randomizzato Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) e contribuiscono con un interessante articolo a questo numero inaugurale di Circulation: Heart Failure. La loro analisi fornisce ulteriori prove che il livello di funzione renale in pazienti con insufficienza cardiaca in peggioramento e funzione sistolica compromessa è un importante predittore di riospedalizzazione per eventi cardiovascolari e morte entro 60 giorni dalla dimissione. La funzione renale è stata valutata all’ammissione. Il cambiamento durante l’ospedalizzazione è stato registrato per l’azoto ureico nel sangue (BUN) e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR). Il GFR stimato è stato calcolato con l’equazione a 4 variabili dello studio Modification of Diet in Renal Disease, che dipende dalla creatinina sierica, dall’età e dal sesso.2 È interessante notare che il BUN all’ammissione e il cambiamento del BUN durante la degenza (indipendente dal valore di ammissione) era un predittore statisticamente migliore del tasso di morte a 60 giorni e dei giorni di riospedalizzazione rispetto al GFR stimato. Poiché il BUN è influenzato dall’assunzione di proteine, dal catabolismo e dal riassorbimento tubulare dell’urea, non è un indice affidabile della funzione renale come il GFR. Quindi, questa osservazione di Klein et al1 è di particolare interesse e merita una spiegazione.

La creatinina del siero è filtrata liberamente al glomerulo, non è riassorbita, ma subisce la secrezione tubulare. Così, la clearance della creatinina supera la clearance dell’inulina, il gold standard per il GFR. Al contrario, l’urea è liberamente filtrata, non secreta, ma viene riassorbita dai tubuli renali. Questo riassorbimento dell’urea è dipendente dal flusso, per cui viene riassorbita una maggiore quantità di urea a tassi di flusso di urina inferiori (Figura 1).3 Soprattutto, il riassorbimento dell’urea nel dotto collettore è mediato dall’effetto dell’arginina vasopressina (AVP) sul trasportatore di urea nel dotto collettore.4

In caso di insufficienza cardiaca a bassa potenza, l’attivazione dell’asse neuroumorale mantiene la perfusione arteriosa, compreso il rilascio non osmotico di AVP. Questo rilascio nonosmotico di AVP è mediato dai barocettori arteriosi.5 Nello studio OPTIME-CHF nel presente numero,1 in cui il BUN sierico è stato analizzato per quartili, sia la pressione arteriosa sistolica (110 contro 126 mm Hg) che la pressione arteriosa diastolica (64 contro 76 mm Hg) erano più basse nel quarto quartile che nel primo quartile. Pertanto, il quarto quartile più alto di BUN dovrebbe avere un maggiore rilascio di AVP nonosmotico mediato dai barocettori. Inoltre, queste alte concentrazioni plasmatiche proposte di AVP dovrebbero aumentare il riassorbimento dell’urea nel condotto di raccolta, aumentando così il BUN. A questo proposito, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di vasopressina e i canali dell’acqua urinari aquaphorin-2 dipendenti dalla vasopressina aumentano progressivamente con il peggioramento dell’insufficienza cardiaca in base all’indice cardiaco e alla classificazione della New York Heart Association.6 Inoltre, è stato dimostrato che gli antagonisti del recettore della vasopressina V2 aumentano l’escrezione di acqua priva di soluto nei pazienti con insufficienza cardiaca7,8 e negli animali da esperimento con insufficienza cardiaca.9 Nello studio di Klein et al,1 la concentrazione di sodio nel plasma è diminuita significativamente nel quarto quartile di BUN, sebbene il cambiamento fosse piccolo. Tuttavia, l’iponatriemia nei pazienti con insufficienza cardiaca è determinata non solo dall’AVP plasmatica non osmotica ma anche dall’assunzione di acqua. La sete è aumentata nei pazienti con insufficienza cardiaca, e l’iponatriemia ha dimostrato di essere un fattore di rischio per l’aumento del rischio di morte nell’insufficienza cardiaca avanzata.10

La risposta neuroumorale all’insufficienza arteriosa secondaria alla diminuzione della portata cardiaca coinvolge non solo l’AVP ma anche la stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e del sistema nervoso simpatico (Figura 2).11,12 Gli effetti renali dell’aumentata stimolazione angiotensina e adrenergica esercitano sia effetti vascolari che tubulari sul rene. In particolare, l’angiotensina e la stimolazione adrenergica causano una vasocostrizione renale e diminuiscono il GFR e il flusso sanguigno renale, ma aumentano anche il riassorbimento tubulare prossimale di sodio e acqua. Di conseguenza, la risultante diminuzione dell’apporto di fluido distale rallenterà il flusso tubulare nel dotto collettore e aumenterà il riassorbimento dell’urea dipendente dal flusso (Figura 1). Quindi, anche se i componenti umorali dell’asse neuroumorale potenziato non sono misurati clinicamente di routine nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’aumento del BUN può servire come indice di attivazione neuroumorale oltre a qualsiasi caduta del GFR. L’aumento del tasso di mortalità a 60 giorni con l’aumento dei quartili di BUN è compatibile con questa interpretazione. A questo proposito, concentrazioni plasmatiche più elevate dell’attività della renina plasmatica13 e della norepinefrina14 sono associate a un aumento del rischio di morte nell’insufficienza cardiaca, come si è verificato con i valori più elevati di BUN all’ammissione e le variazioni dei valori di BUN durante l’ospedalizzazione.

L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è diminuito significativamente come il BUN di ammissione è aumentato nello studio OPTIME-CHF. In situazioni di aumento dell’angiotensina circolante, come avviene nell’insufficienza cardiaca, l’ACE può bloccare l’azione selettiva dell’angiotensina per restringere l’arteriola efferente del glomerulo e quindi abbassare la pressione idrostatica glomerulare e diminuire il GFR a meno che non si verifichi un aumento sufficiente della portata cardiaca per compensare.15 Si verifica tuttavia un paradosso, perché questi pazienti con valori di BUN più elevati potrebbero avere più bisogno dell’effetto cardioprotettivo degli ACE inibitori. È stato dimostrato che questo effetto cardioprotettivo degli ACE inibitori si verifica attraverso uno spettro di valori di BUN.16 Tuttavia, nello studio OPTIME-CHF, il BUN di ammissione più alto e il GFR più basso nel quarto quartile non potevano essere spiegati da un maggiore uso di ACE inibitori, e apparentemente l’uso non è cambiato durante l’ospedalizzazione.

L’osservazione che durante l’ospedalizzazione l’aumento del BUN nei 4 quartili, indipendente dal BUN di ammissione, è anche correlato all’aumento del tasso di morte a 60 giorni è un po’ più difficile da interpretare. Sebbene nello studio OPTIME-CHF non siano stati riportati cambiamenti nella dose di diuretici e nel peso corporeo, il trattamento della congestione polmonare con diuretici può migliorare la respirazione ma allo stesso tempo diminuire l’indice cardiaco e aumentare la BUN (Figura 3). È importante anche notare che i diuretici dell’ansa agiscono nell’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle, dove si trova la macula densa. Pertanto, indipendentemente da qualsiasi effetto sull’equilibrio idrico e del sodio, i diuretici dell’ansa bloccano il riassorbimento del cloruro di sodio nella macula densa e quindi stimolano il RAAS.17 Sebbene l’attivazione del RAAS contribuisca a mantenere la pressione arteriosa in presenza di una bassa portata cardiaca, l’angiotensina16,18 e l’aldosterone19 hanno effetti negativi sul rimodellamento cardiaco.