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Significato clinico

come marcatore: La fosfatasi acida può essere rilevata normalmente nel sangue ad un livello di ≤ 2 ng/mL. A causa della sua secrezione da diversi tessuti, è un marcatore non specifico ed è, quindi, più prezioso nel monitoraggio della risposta alla terapia e della prognosi che nella diagnosi. Il cancro alla prostata è uno dei tumori più comuni negli uomini di tutto il mondo. Una forma specifica di AP, sensibile all’inibizione del tartrato, chiamata fosfatasi acida prostatica secretoria, è normalmente secreta dal tessuto prostatico. Tuttavia, il tessuto prostatico canceroso tende a sovraesprimerla. Infatti, il 95% dei pazienti con cancro alla prostata hanno alti livelli di AP, soprattutto se metastatizzati alle ossa. Pertanto, era il principale marcatore sierico per il cancro alla prostata utilizzato nello screening e nella stadiazione, ma è stato recentemente sostituito da un marcatore più specifico, l’antigene prostatico specifico (PSA). Ciononostante, la misurazione della fosfatasi acida prostatica è ancora utilizzata nei casi forensi in quanto è attivamente rilasciata nel liquido seminale e può essere utilizzata per identificare il liquido seminale nei casi di applicazione della legge.

Il tessuto osseo è un tessuto dinamico che viene continuamente formato e riassorbito in modo equilibrato. Gli osteoclasti, le cellule responsabili del riassorbimento osseo, esprimono un’altra isoforma di fosfatasi acida. Infatti, diversi studi hanno dimostrato che la fosfatasi acida è direttamente coinvolta nel riassorbimento osseo. L’AP ossea differisce dall’AP prostatica per essere una fosfatasi acida resistente al tartrato (TRAP). Nell’osteoporosi, la malattia ossea più comune nell’uomo, l’equilibrio tra riassorbimento e formazione si altera a favore del riassorbimento. Sono stati proposti diversi marcatori sierici per il riassorbimento osseo, come l’idrossiprolina urinaria, la piridinolina totale urinaria e la sialoproteina ossea. Il TRAP è stato trovato preciso, resistente all’emolisi e con una minima variabilità da un giorno all’altro. Pertanto, è stato suggerito per monitorare la risposta alla terapia, ma è ancora in fase di sviluppo. Inoltre, gli agenti che inibiscono la TRAP, come il fluoruro, hanno dimostrato di migliorare e persino invertire i casi di osteoporosi.

La fosfatasi acida è stata anche sottoposta a valutazione nei tumori maligni. Nella leucemia a cellule capellute (HCL), una malattia linfoproliferativa cronica in cui le cellule B neoplastiche infiltrano il midollo osseo, la milza e il sangue, portando a splenomegalia, anemia e infezioni ricorrenti. Le cellule leucemiche in HCL hanno un enzima intracitoplasmatico TRAP. Nella maggior parte dei pazienti, gli aspirati dal sangue o dal midollo osseo sono testabili per la presenza di TRAP, che ha dimostrato di essere abbastanza sensibile e specifico per l’HCL, quindi un aiuto nel rilevamento e nella diagnosi. Inoltre, quando si metastatizza alle ossa, diversi tipi di tumori maligni possono indurre il riassorbimento osseo attraverso diverse fasi, compresa una maggiore espressione di AP. Può quindi essere utilizzato come marcatore prognostico sierologico e istologico, nonché per monitorare la risposta al trattamento. Un’altra entità clinica in cui la AP può essere utile è la malattia di Gaucher (GD), la più comune malattia da accumulo lisosomiale vista in tutto il mondo. La GD si presenta comunemente con epatosplenomegalia inspiegabile e pancitopenia. È trattabile con una sostituzione continua dell’enzima carente, la glucocerebrosidasi. Un indicatore sierico chiamato “chitotriosidasi” è solitamente utilizzato per monitorare il carico della malattia e la risposta alla sostituzione dell’enzima. Tuttavia, quando è normale, la TRAP può essere usata invece come marcatore.

Come bersaglio terapeutico: Come notato sopra, l’AP come marcatore è stato in gran parte sostituito da marcatori più sensibili e specifici; tuttavia, ha guadagnato più interesse come bersaglio per l’immunoterapia contro i tumori negli ultimi dieci anni. Una nuova strategia per eliminare le cellule tumorali è attraverso i vaccini contro il cancro che stimolano il sistema immunitario adattativo (simile a qualsiasi altro vaccino) per colpire le cellule con certi antigeni espressi sulle cellule cancerose. Questi antigeni possono essere tumore-specifici, espressi esclusivamente sulle cellule cancerose, o antigeni non specifici espressi sia sulle cellule normali che sulle cellule cancerose; tuttavia, sono molto più espressi sulle cellule cancerose, come la fosfatasi acida prostatica.

Sipuleucel-T è un agente immunologico composto da una proteina di fusione che combina l’AP prostatico con il fattore stimolante la colonia dei granulociti-macrofagi. Il processo prevede l’estrazione delle cellule dendritiche autologhe del paziente tramite leucoaferesi, che poi vengono caricate con Sipuleucel-T ex vivo e poi re-infuse al paziente. Le cellule dendritiche stimoleranno le cellule T a colpire le cellule che esprimono l’AP prostatico. Tre studi clinici pivotali di fase 3 controllati con placebo hanno dimostrato che la somministrazione di sipuleucel-T ogni due settimane per un totale di 3 dosi in pazienti con cancro alla prostata androgeno-indipendente ha aumentato la sopravvivenza mediana di più o meno quattro mesi (p=0,01) rispetto al placebo. Pertanto, è stato approvato dalla FDA per il cancro alla prostata metastatico ormono-refrattario. Inoltre, diversi studi clinici sono in corso per valutare l’efficacia di sipuleucel-T negli stadi più precoci del cancro alla prostata, nonché la sua efficacia in combinazione con diversi altri agenti chemioterapici. Sono in fase di sviluppo anche altre strategie immunoterapeutiche che hanno come obiettivo la fosfatasi acida prostatica, come l’utilizzo di vaccini a DNA plasmidico che codificano la AP prostatica. I vettori trasportano poi questi vaccini a DNA alla loro destinazione in vivo, le cellule presentanti l’antigene, che possono indurre una risposta immunitaria. Johnson e collaboratori hanno sviluppato un vaccino a DNA per l’AP e hanno usato Listeria monocytogenes attenuati, che infettano selettivamente le cellule presentanti l’antigene, come vettori. Due studi clinici di fase I e studi preclinici su modelli di roditori hanno mostrato risultati promettenti, e uno studio clinico randomizzato controllato con placebo di fase II è attualmente in corso per valutare questo vaccino.