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Basic Science

L’edema si accumula negli spazi interstiziali che circondano i letti capillari. Il movimento del fluido tra i capillari e l’interstizio è governato dalla formula:

dove Jv è il tasso di flusso attraverso la membrana capillare, k è una costante che denota la permeabilità della membrana, Pc è la pressione idraulica capillare, Pi è la pressione idraulica interstiziale, πc è la pressione oncotica capillare e πi, è la pressione oncotica interstiziale. L’equazione indica che la pressione idraulica capillare e la pressione oncotica interstiziale aumentano il flusso fuori dai capillari, mentre la pressione oncotica capillare e la pressione idraulica interstiziale aumentano il flusso nei capillari. Queste pressioni sono chiamate forze di Starling in onore del fisiologo che ha chiaramente articolato la loro relazione. Anche se i loro valori assoluti variano considerevolmente nei diversi siti del corpo, l’interazione tra loro in un dato sito predispone sempre all’accumulo netto di liquido interstiziale. Fortunatamente, i canali linfatici restituiscono questo fluido alla circolazione sistemica con la stessa rapidità con cui si accumula, impedendo così la formazione dell’edema e mantenendo il volume intravascolare normale.

La presenza di edema implica che il volume del fluido interstiziale supera il normale di diversi litri. Con rare eccezioni, la ritenzione renale netta di sodio genera questo eccesso. Allo stesso tempo, l’edema può accumularsi solo se una o più delle forze di Starling è alterata o se il drenaggio linfatico è interrotto. In alcune condizioni, la lesione primaria è uno squilibrio delle forze di Starling che accelera la trasudazione di liquido nell’interstizio; l’impoverimento secondario del volume intravascolare è percepito dai barocettori arteriosi carotidei e renali, e la conservazione del sodio è stimolata. In altri disturbi, la ritenzione inappropriata di sodio è il disturbo prossimale; la conseguente espansione del volume del fluido extracellulare produce alterazioni secondarie nelle forze di Starling che portano alla formazione di edema. In almeno uno stato che forma l’edema, la sindrome nefrosica, la conservazione non fisiologica del sodio e una riduzione della pressione oncotica si verificano contemporaneamente. Nella sindrome premestruale, nell’edema idiopatico e nell’ipotiroidismo, le lesioni primarie sono oggetto di dibattito.

I meccanismi con cui i reni trattengono il sodio in risposta all’ipoperfusione possono essere visti come riflessi con arti afferenti (sensore) ed efferenti (effettori). Anche se i sensori del volume intravascolare sono stati descritti nel fegato, nel parenchima renale e negli atri cardiaci, i più importanti in condizioni di formazione di edema umano sono probabilmente il barorecettore carotideo e l’apparato juxtaglomerulare. Gli impulsi derivanti dal barorecettore carotideo entrano nel sistema nervoso centrale attraverso il nono e decimo nervo cranico; il flusso simpatico risultante verso il rene modula l’emodinamica intraglomerulare e probabilmente stimola direttamente il riassorbimento tubulare prossimale del sodio. Nel rene, l’ipoperfusione causa la dilatazione autoregolatoria delle arteriole afferenti, che stimola il rilascio di renina da cellule specializzate nella parete arteriolare. La renina catalizza quindi la sintesi intraglomerulare dell’angiotensina II, che aumenta selettivamente la resistenza arteriolare efferente. Il conseguente aumento della trazione di filtrazione porta a una diminuzione della pressione idraulica e a un aumento della pressione oncotica nei capillari peritubulari, migliorando così il riassorbimento tubulare prossimale del sodio e sostenendo la filtrazione glomerulare. A livello sistemico, la renina aumenta il livello di angiotensina II circolante, che stimola la sintesi surrenale di aldosterone. Questo ormone aumenta il riassorbimento di sodio del nefrone distale in cambio di potassio e idrogeno.

La patogenesi dell’edema in vari stati patologici va dal semplice all’estremamente complesso. In diverse condizioni, la conservazione renale inappropriata del sodio è il disturbo iniziale, da cui seguono alterazioni delle forze periferiche di Starling. La glomerulonefrite acuta e altre forme di insufficienza renale acuta e cronica rientrano in questa categoria. L’edema da rialimentazione, che a volte complica la somministrazione di calorie a individui malnutriti, è probabilmente dovuto alla ritenzione di sodio mediata dall’insulina. L’edema che può seguire l’ingestione di agenti antinfiammatori non steroidei è stato attribuito all’inibizione della sintesi della prostaglandina renale. Nella tossiemia della gravidanza, l’espansione inspiegabile del volume del fluido extracellulare causa l’edema e l’ipertensione sistemica mentre sopprime l’asse renina-angiotensina-aldosterone.

In alcuni stati che formano l’edema, le alterazioni delle forze periferiche di Starling sembrano stimolare la ritenzione di sodio impoverendo il volume intravascolare. Tali stati includono la trombosi venosa profonda periferica e l’insufficienza venosa post-flebitica, in cui l’aumento della pressione idraulica intracapillare aumenta la trasudazione nell’interstizio; gli stati caratterizzati da eccessiva permeabilità capillare, in cui la trasudazione è nuovamente accelerata; e le malattie dei linfatici, in cui il liquido interstiziale accumulato a un tasso normale non può essere restituito alla circolazione sistemica. La funzione renale negli stati che formano l’edema caratterizzati da un’alta portata cardiaca è anche fisiologicamente appropriata. Si pensa che ciascuno degli stati ad alto rendimento sia il risultato di uno o più circuiti a bassa resistenza nel sistema cardiovascolare. Questi circuiti possono pervadere la microvascolatura, come è probabilmente il caso in anemia, tireotossicosi, beriberi, e la malattia di Paget, o possono essere grandi e unitario, come nella fistola artero-venosa traumatica. La deviazione costante del flusso dai reni causa la ritenzione di sodio, l’elevazione della pressione idraulica intravascolare in tutti i letti capillari e l’edema progressivo.

I disturbi cardiaci causano spesso edema. Se la patologia scatenante coinvolge solo il cuore sinistro, l’intero miocardio, il pericardio o i polmoni, l’evoluzione dell’edema implica che la pressione media atriale destra sia elevata. La pressione venosa periferica deve aumentare secondariamente per mantenere il ritorno venoso contro la gravità, ma questa regolazione accelera la trasudazione nell’interstizio periferico. Allo stesso tempo, l’ipertensione atriale destra impedisce qualsiasi aumento compensativo del ritorno linfatico. Mentre l’edema periferico segue la dispnea da mesi ad anni quando la lesione iniziale è nel cuore sinistro o nei polmoni, i due sintomi appaiono spesso contemporaneamente nelle cardiomiopatie diffuse.

L’antica spiegazione della sindrome nefrosica afferma che la perdita di proteine renali porta a una riduzione della pressione colloide oncotica plasmatica; il conseguente squilibrio delle forze di Starling favorisce l’accumulo di liquidi interstiziali a spese del volume plasmatico, che i reni cercano di ricostituire trattenendo sale e acqua. Sfortunatamente, poiché l’ipoalbuminemia persiste, la risposta renale non fa altro che ripristinare lo squilibrio che ha iniziato la formazione dell’edema, e il processo continua imperterrito.

Per quanto attraente sia questa formulazione, essa è in contrasto con diverse osservazioni. In primo luogo, la concentrazione di albumina nel siero alla quale si forma l’edema nella sindrome nefrosica varia considerevolmente da paziente a paziente. In secondo luogo, l’analbuminemia congenita può non essere associata all’edema. In terzo luogo, anche quando la proteinuria non è accompagnata da infiammazione glomerulare, come nella malattia nil, il volume del sangue e la pressione sanguigna sono spesso più alti di quando la sindrome nefrosica è in remissione. In quarto luogo, non c’è correlazione nei pazienti nefrotici tra l’albumina sierica e l’attività della renina plasmatica, che è ordinariamente un marker sensibile per l’ipoperfusione renale; in alcuni casi, nonostante l’ipoalbuminemia, l’attività della renina plasmatica può essere depressa. Anche quando la reninernia è significativa, l’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha poco effetto sulla pressione sanguigna; se l’asse renina-dosterone fosse attivato in risposta alla deplezione di volume, si verificherebbe una riduzione della pressione. Insieme, queste osservazioni suggeriscono che i reni spesso trattengono il sodio in modo inappropriato nella sindrome nefrosica, anche quando la glomerulonefrite non è evidente. Anche se la formulazione classica della patogenesi può essere accurata in alcuni casi, sembra che l’ipoalbuminemia sia più comunemente un contributore piuttosto che l’unica causa dell’edema.

Le modifiche circolatorie che risultano dalla cirrosi avanzata sono complesse. La fibrosi intraepatica aumenta le pressioni sinusoidali; la linfa epatica viene di conseguenza prodotta più rapidamente di quanto possa essere restituita alla circolazione, e l’ascite si accumula. Contemporaneamente, il sistema portale epatico e i letti capillari della pelle, dei polmoni e dei visceri intra-addominali sviluppano fistole che deviano il flusso dai reni. L’infiammazione epatica acuta, se presente, richiama un aumento del flusso arterioso epatico. Alla fine, l’ascite tesa causa una compressione estrinseca della vena cava inferiore, aumentando la pressione idraulica capillare nelle estremità. La trasudazione risultante è indubbiamente potenziata dall’ipoalbuminemia.

Anche se la ritenzione di sale inappropriata può verificarsi all’inizio del corso della cirrosi, queste sequele emodinamiche combinate privano i reni del flusso sanguigno man mano che la malattia progredisce, e segue un’avida ritenzione di sodio. Il risultato estremo di questi disturbi è la sindrome epatorenale, in cui un aumento della creatinina sierica e una conservazione praticamente completa del sodio filtrato sono associati a un massiccio sequestro di liquidi nei letti interstiziali e nelle cavità del corpo.