Breakthrough Seizures-Approach to Prevention and Diagnosis

Q: Perché c’è bisogno di concentrarsi sulle breakthrough seizures?

A: Quando un paziente epilettico sperimenta un periodo prolungato di assenza di crisi (controllo delle crisi), poi improvvisamente sperimenta una crisi, tale evento è comunemente indicato come una crisi breakthrough. Quando si verificano queste crisi, ci possono essere gravi conseguenze cliniche per il paziente. Per esempio, i pazienti possono aver bisogno di essere esaminati in un ospedale o valutati al pronto soccorso. A volte possono verificarsi fratture o lesioni alla testa, il che potrebbe giustificare l’ospedalizzazione. I casi in cui una crisi improvvisa si evolve in uno stato convulsivo continuo, o “stato epilettico”, richiedono una serie ben stabilita di interventi salvavita, compresa la valutazione delle vie aeree e dei segni vitali, l’istituzione di un accesso endovenoso, l’analisi del sangue e il carico di farmaci antiepilettici per cercare di fermare lo stato convulsivo. Questo è molto importante perché lo stato epilettico è associato a un’elevata morbilità e, potenzialmente, alla mortalità.
Le crisi epilettiche di rottura hanno il loro unico insieme di potenziali eziologie che dovrebbero essere attentamente considerate dal medico, come discuterò più avanti.

Cosa causa le crisi di rottura?

Ci sono una serie di potenziali cause del verificarsi inaspettato di una crisi di rottura. Un fattore importante che i medici possono dimenticare di esaminare è la possibilità di non aderenza ai farmaci antiepilettici (AED) prescritti. Mentre l’aderenza ai farmaci è importante in tutti i disturbi, è particolarmente importante nell’epilessia perché la non aderenza può portare alla comparsa di crisi epilettiche e a tutte le complicazioni associate. Quando si valutano le cause di una crisi di rottura, il medico deve innanzitutto stabilire se il paziente in questione è stato aderente ai DAA prescritti.
Sia il paziente che i fattori farmacologici possono contribuire al verificarsi di una crisi di rottura. I fattori del paziente includono l’inizio di un’infezione, grave stress emotivo, privazione del sonno, o eventi metabolici come una diminuzione dei livelli di sodio o gravi cambiamenti nel livello di zucchero nel sangue. Fattori provocatori come luci lampeggianti o videogiochi sono noti anche per indurre una crisi. Un calo del livello sierico di AED può provocare una crisi, e ci sono diverse cause potenziali per un livello ridotto. Per esempio, l’introduzione di un agente che induce il metabolismo epatico può abbassare il livello di alcuni AED metabolizzati nel fegato, portando a un rischio maggiore per una crisi. Ci sono anche alcuni farmaci che sono noti per abbassare la soglia convulsiva, e l’aggiunta di un tale agente sarebbe certamente predisporre i pazienti ad una crisi di rottura; un elenco completo dei fattori è presentato nella Tabella 1. Altre possibilità includono la sospensione o la riduzione di un AED, che potrebbe portare a potenziali crisi di astinenza. Paradossalmente, ci sono stati rari casi in cui l’elevazione dei livelli di AED ha indotto anche le convulsioni. Per esempio, questo è stato descritto nel caso della tossicità della fenitoina. A volte, le cause specifiche non possono essere identificate se non la manifestazione del disturbo epilettico sottostante.

Quali sono i fattori che portano alla perdita di aderenza o all’interruzione della terapia antiepilettica?

Ci sono molte cause potenziali di non aderenza nell’epilessia. Gli effetti avversi come la disfunzione cognitiva o l’affaticamento sono comunemente associati all’uso di AEDs, e il verificarsi di questi eventi può costringere i pazienti a prendere meno del loro farmaco – a volte senza nemmeno avvisare il loro medico. Altri effetti avversi potrebbero includere l’aumento di peso o la disfunzione sessuale, argomenti che i pazienti possono essere poco inclini a discutere. La complessità del regime di dosaggio può contribuire al problema. Per esempio, un gran numero di pillole che devono essere ingerite, dosi diverse in momenti diversi della giornata, o quanto spesso un paziente deve interrompere la sua routine quotidiana per automedicarsi, possono potenzialmente ridurre l’aderenza. Le barriere linguistiche possono anche ostacolare la capacità del medico di trasmettere efficacemente al paziente l’importanza dell’aderenza e delle istruzioni di dosaggio. Anche la mancanza di familiarità di un paziente con i suoi piani di prescrizione e le questioni assicurative possono giocare un ruolo.
Anche dimenticare di prendere un farmaco contribuisce alla non aderenza, e anche se questo può accadere a chiunque (compresi i medici), può avere ramificazioni potenzialmente devastanti per i pazienti con epilessia. C’è anche una possibilità che i pazienti semplicemente non capiscono appieno la natura del trattamento e l’importanza di rimanere aderente; se un paziente capita di avere un lungo periodo in cui lui o lei è senza crisi a fronte di non aderenza, quel paziente può essere cullato in un falso senso di fiducia che saltare i farmaci avrà conseguenze minime.

Quali sono le conseguenze associate alle crisi di rottura legate alla non aderenza?

Oltre al rischio di lesioni che richiedono ricovero e monitoraggio, ci sono effetti significativi sui costi economici e sulla mortalità. Abbiamo utilizzato i dati dal Integrated Health Care Information Services in un’analisi retrospettiva che esamina la prevalenza e l’impatto dei costi della non aderenza in una popolazione anziana di età pari o superiore a 65 anni con epilessia.1 L’aderenza è stata valutata utilizzando il rapporto di possesso del farmaco (MPR), uno strumento di analisi standard accettato che stima il rapporto dei giorni totali forniti di un farmaco sui giorni tra ricariche AED. Un rapporto MPR maggiore o uguale a 0.8 è tradizionalmente usato come il cut-off che designa una buona aderenza, con un rapporto inferiore a 0.8 come non aderenza. I risultati dello studio sono stati molto preoccupanti, in quanto quasi il 41% dei pazienti studiati aveva un rapporto MPR inferiore a 0,8, il che significa che praticamente la metà della popolazione di pazienti aveva scarsa aderenza. Questa non aderenza era anche fortemente correlata al verificarsi di gravi crisi, che ha portato ad un aumento complessivo del numero di visite presso l’ufficio del medico, il dipartimento di emergenza e l’ospedale. C’è stato anche un aumento sostanziale del rischio di ospedalizzazione, che ha portato ad un aumento dei costi di circa 2.400 dollari per paziente come risultato degli interventi aggiuntivi che sono stati necessari a causa della non aderenza. Queste statistiche possono anche essere una sotto-rappresentazione dei problemi associati con l’aderenza subottimale nei pazienti con epilessia, perché è concepibile che alcuni pazienti, anche di fronte a una crisi importante, non ha cercato ulteriori cure da ospedali.
I rischi associati con AED non aderenza sono stati dimostrati graficamente nel recente pubblicato Research on Antiepileptic Non-adherence e selezionati esiti in Medicaid (RANSOM) studio.2 Questo esame retrospettivo dei dati Medicaid ha studiato l’aderenza agli AED dei pazienti affetti da epilessia di età pari o superiore ai 18 anni utilizzando il MPR, e ha trovato un’associazione tra periodi di non aderenza e un’incidenza significativamente maggiore di visite al pronto soccorso, ricoveri, fratture e lesioni correlate a incidenti automobilistici rispetto ai periodi di aderenza. Inoltre, i pazienti non aderenti a AEDs esposto un rischio tre volte maggiore per la mortalità rispetto ai pazienti aderenti.

Cosa consiglieresti per ridurre il verificarsi di crisi di rottura?

È intuitivo che la selezione di un AED sarebbe basata principalmente sull’efficacia, e molti degli agenti disponibili sono abbastanza comparabili nella loro efficacia. Tuttavia, ci sono altri fattori che il medico dovrebbe considerare quando si seleziona l’AED ottimale, come i potenziali effetti collaterali, facilità e frequenza di somministrazione, costo-efficacia e interazioni farmacologiche. Vorrei incoraggiare ogni medico che prescrive un DAE a rivedere gli effetti collaterali comunemente associati con i DAE in generale, così come i potenziali effetti collaterali specifici di ogni singolo agente considerato. Familiarizzando con le informazioni sul farmaco, i medici saranno meglio in grado di rivedere le caratteristiche del farmaco con il paziente e avvertire dei potenziali effetti collaterali, così come la necessità di contattare il medico prima di interrompere autonomamente il farmaco.
In termini di riduzione del verificarsi di crisi di rottura a causa di non aderenza, ci sono strategie che i medici possono utilizzare per migliorare l’aderenza del paziente. Tra queste ci sono maggiori sforzi nel promuovere una migliore relazione medico-paziente e nel prendersi il tempo per assicurarsi che i pazienti capiscano perché i farmaci sono necessari, qual è la natura del dosaggio, le potenziali interazioni farmacologiche e i possibili effetti collaterali. Anche fornire istruzioni e informazioni in forma scritta può essere utile.
La comunicazione gioca ovviamente un ruolo importante. È importante evitare i termini medici tecnici che noi medici siamo spesso inclini a usare, e usare invece termini profani più semplici. Io uso spesso la ‘tecnica del talkback’ per scomporre concetti confusi in idee semplici: Fornisco al paziente le istruzioni, poi chiedo al paziente di ripetermi quello che lui o lei capisce essere la natura del trattamento e quale dovrebbe essere il dosaggio. Il concetto generale qui è quello di promuovere l’educazione del paziente e sottolineare le conseguenze per la salute di una scarsa aderenza ai DAE.
Quando c’è preoccupazione per il rischio di potenziale non aderenza in un caso individuale, le telefonate di follow-up possono essere utilizzate per garantire che il paziente stia prendendo i suoi farmaci. Anche l’uso delle scatole delle pillole come strumento organizzativo può essere d’aiuto.
Oltre ad affrontare l’aderenza del paziente, c’è un importante e molto controverso dibattito in corso riguardo alla sostituzione dei farmaci di marca con i generici. Mentre può essere attraente sostituire un AED di marca con un agente generico da un punto di vista di riduzione dei costi, ci sono molte preoccupazioni potenziali nel fare questo, in gran parte intorno al tema della bioequivalenza. Gli agenti generici devono rientrare in una gamma di equivalenza di 80-125% alla versione di marca prima di ricevere l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, e la sostituzione di un farmaco di marca con un generico significa che i pazienti che ricaricano il loro farmaco potrebbero potenzialmente ricevere una formulazione generica diversa ogni volta. Questa variazione nella bioequivalenza potrebbe quindi risultare in grandi differenze nel livello di farmaco efficace nel flusso sanguigno del paziente da un mese all’altro, che potrebbe poi provocare una crisi epilettica.
Sentimenti simili sono stati espressi dall’American Academy of Neurology e dalla Epilepsy Foundation, e studi recenti sembrano confermare questa preoccupazione3-8 (vedi Tabelle 2 e 3). I pazienti che sono passati ai generici senza che loro o il loro clinico ne siano a conoscenza affrontano un grande svantaggio.

Cosa è necessario nella ricerca futura e nello sviluppo dei farmaci per affrontare le crisi di rottura?

Sento che la ricerca in questo settore deve essere rivolta verso le cause specifiche delle crisi di rottura. Per esempio, nel caso dell’aderenza, sono necessari ulteriori studi per ottenere una migliore comprensione dell’atteggiamento e delle preoccupazioni dei pazienti per quanto riguarda i loro AED e quali fattori specifici stanno interferendo con il loro raggiungimento dell’aderenza ottimale AED. Gli studi hanno dimostrato che l’aderenza è migliore se il dosaggio è meno frequente, da qui il valore di alcune formulazioni a rilascio prolungato nel promuovere una migliore aderenza.9 Per le interazioni farmacologiche, sono necessari studi rigorosi per ogni agente sulla sua introduzione nel regime farmacologico.
Per quanto riguarda altre condizioni del sistema nervoso centrale che possono portare a crisi epilettiche improvvise, c’è molto da imparare sui potenziali meccanismi con cui questi disturbi possono portare a crisi; attraverso una migliore comprensione di questi meccanismi, troveremo modi per prevenire lo sviluppo di epilessia. ■