Bronze Diabetes
Disturbi primari del metabolismo del ferro: Disturbi associati a una diminuita produzione di epcidina (emocromatosi ereditaria di tipo 1-3)
Emocromatosi ereditaria associata a HFE (tipo 1). L’emocromatosi HFE è la malattia genetica più comune nelle persone di discendenza nord europea (Milman e Pedersen, 2003). I dati dello studio Hemochromatosis and Iron Overload Screening indicano che lo 0,44% della popolazione bianca degli Stati Uniti è omozigote per C282Y, la mutazione HFE più fortemente associata al sovraccarico di ferro clinico. La prevalenza di eterozigoti C282Y è circa il 10% tra la popolazione bianca. L’altra mutazione HFE comune, H63D, è in realtà più prevalente ma è tipicamente associata a un fenotipo più lieve (2,0%). L’eterozigosi composta per C282Y e H63D è presente nel 2,4% della popolazione bianca (Adams et al., 2005).
Le mutazioni HFE (solitamente C282Y o H63D) sono presenti nell’85-90% dei pazienti con emocromatosi ereditaria negli Stati Uniti (Bomford, 2002). Le mutazioni missense in HFE come C282Y diminuiscono la produzione di epcidina, causando una maggiore mobilizzazione del ferro dall’enterocita alla circolazione (Adams e Barton, 2007; Dunn et al., 2007). L’emocromatosi associata a HFE è una malattia autosomica recessiva. Un significativo sovraccarico di ferro si osserva principalmente negli omozigoti per la mutazione C282Y e meno spesso negli omozigoti H63D. Gli eterozigoti composti per C282Y e H63D possono avere evidenza di sovraccarico di ferro, in particolare se hanno un fattore sottostante che potrebbe esacerbare il deposito di ferro (Walsh et al., 2006). Anche se gli eterozigoti semplici per le mutazioni HFE hanno anomalie di laboratorio che li distinguono dai soggetti normali, generalmente non hanno sovraccarico di ferro (Bulaj et al., 1996). Come risultato della varietà di fattori ambientali o demografici che possono influire sulle manifestazioni dell’emocromatosi, la penetranza dell’emocromatosi ereditaria associata a HFE non è chiara. Alcuni studi hanno suggerito che l’effettivo sovraccarico di ferro è presente solo nell’1% degli omozigoti C282Y (Beutler e Felitti, 2003).
Il modello iniziale di deposito di ferro nell’emocromatosi HFE inizia con l’accumulo di ferro nel fegato; successivamente, il ferro si accumula nel pancreas, nel cuore e in altri organi (Bomford, 2002; Powell, 2002). Le riserve di ferro nel midollo osseo sono normali o addirittura diminuite nonostante il grave deposito di ferro parenchimale (Blitzer et al., 1978). Gli omozigoti per l’emocromatosi ereditaria possono non avere manifestazioni cliniche distinte, in particolare nelle età più giovani. I pazienti si presentano all’attenzione medica per la valutazione di anomalie chimiche della funzione epatica o dell’epatomegalia, per la valutazione del diabete o dell’ipogonadismo, per la valutazione dell’artropatia che si verifica in un’età relativamente precoce, o perché la valutazione della fatica aspecifica ha portato alla misurazione dei livelli di ferro (tipicamente durante la valutazione dell’anemia da carenza di ferro) (Adams et al., 1991). Questo tipo di presentazione aspecifica è molto più comune della classica tetrade di segni clinici dell’emocromatosi: malattia epatica, diabete mellito, pigmentazione cutanea e insufficienza gonadica. Sebbene la combinazione di disfunzione pancreatica e pigmentazione cutanea sia definita “diabete bronzeo”, il colore della pelle è comunemente un debole grigio bluastro. L’artropatia, che radiologicamente assomiglia alla pseudogotta, può essere una manifestazione precoce della malattia ed è frequentemente presente nei pazienti con malattia avanzata (Askari et al., 1983).
Una volta che il test genetico identifica un paziente come omozigote per la mutazione C282Y (cioè C282Y/C282Y), l’elevata saturazione di transferrina stabilisce la diagnosi di emocromatosi ereditaria clinicamente espressa. Questo vale anche per gli eterozigoti composti di C282Y e H63D e per gli omozigoti H63D, anche se la possibilità che qualche altro fattore ambientale o comportamentale (in particolare l’uso cronico di alcol o l’epatite C) stia contribuendo al sovraccarico di ferro deve essere presa in considerazione, soprattutto con le mutazioni H63D (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). Omozigoti con mutazione HFE o eterozigoti composti con evidenza biochimica di sovraccarico di ferro. La biopsia epatica non è necessaria per la diagnosi negli omozigoti con mutazione HFE ma è indicata per rilevare la cirrosi nei pazienti ad alto rischio per questa diagnosi. Questi includono pazienti con epatomegalia, ferritina sierica maggiore di 1000 μg l-1, o un’elevata concentrazione di transaminasi aspartato nel siero (Guyader et al., 1998).
Il trattamento dell’emocromatosi ereditaria è lo stesso per tutti i sottotipi. L’inizio tempestivo di una terapia di rimozione del ferro è sempre indicato per i pazienti con emocromatosi ereditaria e sovraccarico di ferro, anche quando la cirrosi o il danno d’organo sono già presenti, perché l’ulteriore progressione della malattia può essere rallentata o arrestata, e talvolta si verifica una parziale correzione della disfunzione d’organo (Powell et al., 2006). I pazienti hanno un’aspettativa di vita normale se il carico di ferro in eccesso viene eliminato prima che si sviluppi il diabete mellito o la cirrosi (Niederau et al., 1985). Se la cirrosi è presente, il rischio di carcinoma epatocellulare è aumentato di oltre 200 volte (Powell, 2002). Nell’emocromatosi ereditaria, il carcinoma epatocellulare è per lo più limitato ai pazienti con cirrosi epatica ed è la causa finale di morte nel 20-30% di questi pazienti, anche dopo una rimozione riuscita del carico di ferro. Il trattamento di scelta per l’emocromatosi ereditaria è un programma aggressivo di flebotomia o rimozione del sangue, per ridurre i livelli di ferro del corpo a livelli normali o quasi-normali e mantenerli in tale intervallo (Adams e Barton, 2007). Di solito 500 ml di sangue (contenente 200-250 mg di ferro) viene rimosso ad ogni episodio, in genere una o due volte alla settimana. Il successo della rimozione del ferro richiede un trattamento prolungato, dato che il carico di ferro da rimuovere supera tipicamente i 10 g. Il programma di flebotomia può dover essere attenuato se il paziente non può tollerare un programma vigoroso a causa dell’anemia o di altri problemi medici o sociali.
Quando il ferro viene rimosso, la concentrazione di ferritina nel siero diminuisce progressivamente, ma la saturazione della transferrina nel siero rimane elevata finché le riserve di ferro sono quasi esaurite. L’obiettivo è quello di raggiungere una concentrazione di ferritina inferiore a 50 μg l-1, anche se alcuni esperti consigliano un obiettivo più basso.
Dopo aver rimosso con successo il ferro, è necessaria una flebotomia di mantenimento per tutta la vita (di solito tre o quattro volte all’anno) per prevenire il riaccumulo del carico di ferro e mantenere una concentrazione di ferritina nel siero inferiore a 50 μg l-1. I pazienti con emocromatosi e cirrosi, o i pazienti ad alto rischio di cirrosi, devono essere monitorati per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare (Adams e Barton, 2007).
Emocromatosi giovanile (tipo 2). L’emocromatosi giovanile è un raro disordine autosomico recessivo in cui un grave sovraccarico di ferro si sviluppa prima dei 30 anni di età. Sono descritti due sottotipi: il tipo 2A è causato da mutazioni in HJV (Le et al., 2004) e il tipo 2B è causato da mutazioni nel gene dell’epcidina stessa (Roetto et al., 2003). Il tasso di deposizione patologica di ferro è più rapido che nell’emocromatosi HFE, e i pazienti hanno spesso disfunzioni d’organo avanzate attribuibili al sovraccarico di ferro (cardiomiopatia, ipogonadismo, alterata tolleranza al glucosio) alla presentazione (Camaschella et al., 2002). L’insufficienza cardiaca è una caratteristica particolare dell’emocromatosi giovanile. La presentazione precoce della disfunzione d’organo richiede un approccio aggressivo alla rimozione del ferro e lo screening familiare dei parenti di primo grado.
Emocromatosi ereditaria associata a TfR2 (tipo 3). L’emocromatosi ereditaria di tipo 3 è un altro raro disordine autosomico recessivo che può anche produrre un significativo deposito di ferro all’inizio della vita, ma generalmente non allo stesso grado dell’emocromatosi giovanile (Adams e Barton, 2007). È prodotto da mutazioni in TfR2 (Roetto et al., 2002) ed è associato a ridotti livelli di epcidina (Nemeth et al., 2005).
Aceruloplasminemia. Nel disordine autosomico recessivo aceruloplasminemia, la carenza dell’attività ferroxidasi della proteina di trasporto del rame ceruloplasmina risulta in un accumulo di ferro nel fegato, pancreas e cervello, con quantità minori di ferro in eccesso nella milza, cuore, reni, tiroide e retina. I livelli di epcidina nell’aceruloplasminemia sono riportati come diminuiti (Kaneko et al., 2010). I pazienti presentano una neurodegenerazione progressiva della retina e dei gangli della base e il diabete mellito nella mezza età (Skidmore et al., 2007). I livelli di rame nel tessuto, tuttavia, sono tipicamente normali (Miyajima, 2003).