Buprenorfina/samidorfano
FarmacodinamicaModifica
Antagonismo del recettore κ-OpioideModifica
È noto dagli anni 80 che la buprenorfina si lega ad alta affinità e antagonizza il KOR.
Attraverso l’attivazione del KOR, le dinorfine, peptidi oppioidi che sono i ligandi endogeni del KOR e che possono, per molti aspetti, essere figurativamente pensato come inversi funzionali della morfina-like, euforico e stress-inibizione endorfine, inducono disforia e stress-come risposte sia negli animali e gli esseri umani, così come gli effetti psicotomimetici negli esseri umani, e sono pensati per essere essenziale per la mediazione degli aspetti disforici di stress. Inoltre, si ritiene che le dinorfine siano criticamente coinvolte nella produzione dei cambiamenti nella neuroplasticità evocata dallo stress cronico che portano allo sviluppo di disturbi depressivi e d’ansia, all’aumento del comportamento di ricerca della droga e alla disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A sostegno di ciò, nei topi knockout privi dei geni che codificano il KOR e/o la prodinorfina (il precursore endogeno delle dinorfine), molti dei soliti effetti dell’esposizione allo stress cronico sono completamente assenti, come l’aumento dell’immobilità nel test del nuoto forzato (un saggio ampiamente utilizzato del comportamento depressivo) e l’aumento della preferenza condizionata per la cocaina (una misura delle proprietà gratificanti e della suscettibilità alla dipendenza da cocaina). Di conseguenza, gli antagonisti KOR mostrano una solida efficacia nei modelli animali di depressione, ansia, anedonia, tossicodipendenza e altre anomalie comportamentali e fisiologiche legate allo stress.
Uno studio sui topi ha trovato che knockout del MOR o DOR o selettiva ablazione farmacologica del NOP non ha influenzato gli effetti antidepressivi-like di buprenorfina, mentre knockout del KOR abolito gli effetti antidepressivi-like del farmaco, sostenendo la nozione che gli effetti antidepressivi-like di buprenorfina sono effettivamente mediati dalla modulazione del KOR dal farmaco (e non del MOR, DOR, o NOP). Tuttavia, uno studio successivo ha scoperto che il MOR può svolgere un ruolo importante negli effetti antidepressivi della buprenorfina negli animali.
La buprenorfina non è un antagonista silenzioso del KOR ma piuttosto un debole agonista parziale. In vitro, ha mostrato una certa attivazione del KOR a concentrazioni di ≥ 100 nM, con un Emax del 22% a 30 μM; nessun plateau nella risposta massima (EC50) è stato osservato a concentrazioni fino a 30 μM. Il samidorfano mostra analogamente l’attivazione del KOR in vitro, ma in misura ancora maggiore, con un EC50 di 3,3 nM e un Emax del 36%. Come tale, ALKS-5461 può possedere sia un potenziale antagonista che agonista al KOR. Poiché l’antagonismo del KOR sembra essere responsabile degli effetti antidepressivi di ALKS-5461, questa proprietà potrebbe in teoria limitare l’efficacia di ALKS-5461 nel trattamento della depressione.