Cardiomiopatia amiloide

Le amiloidosi rappresentano un gruppo di malattie degenerative umane caratterizzate dalla deposizione di aggregati di proteine piegate in modo anomalo in organi singoli o multipli. Mentre le amiloidosi neurologiche, come l’Alzheimer e il morbo di Parkinson, hanno ricevuto il maggior riconoscimento, esistono anche molte amiloidosi sistemiche che colpiscono molti organi bersaglio, compreso il cuore.

L’amiloidosi cardiaca è principalmente associata alla produzione sistemica e al rilascio di molte proteine amiloidogene, in particolare la catena leggera delle immunoglobuline o la transtiretina (TTR). La AL (amiloidosi a catena leggera) è il risultato di una discrasia clonale delle plasmacellule e della produzione di proteine amiloidogene a catena leggera. L’amiloidosi TTR può derivare dalla normale proteina TTR amiloidogenica wild-type, come si vede negli anziani (nota come amiloidosi sistemica senile o ATTRwt) o da mutazioni nella proteina TTR (ATTRm) come nella cardiomiopatia amiloide familiare.1,2 Il deposito cardiaco delle proteine amiloidogeniche spesso risulta in una forma aggressiva di malattia cardiaca con conseguente insufficienza cardiaca che è ampiamente resistente a molte terapie comuni dell’insufficienza cardiaca. Anche se una volta si pensava che fosse una malattia rara, l’amiloidosi cardiaca è più recentemente riconosciuta come molto più comune. Per esempio, l’amiloidosi AL, la causa più frequente di amiloidosi sistemica nel mondo sviluppato, ha un’incidenza simile a quella del linfoma Hodgkin o della leucemia mieloide cronica ed è stata ampiamente sottodiagnosticata a causa della sua presentazione ambigua e della rapida mortalità. Allo stesso modo, gli studi autoptici hanno identificato una significativa deposizione cardiaca di TTR wild-type in oltre il 25% degli individui >80 anni di età.3 L’educazione dei medici, insieme ai test ora ampiamente accessibili per la diagnosi e il monitoraggio (come il test LC senza siero Freelite), e il miglioramento dell’imaging cardiaco hanno contribuito all’aumento della diagnosi. Oltre all’ecocardiografia ad ultrasuoni e all’aumento tardivo del gadolinio nella risonanza magnetica cardiaca,4 le nuove modalità di imaging con 99mTc-pirofosfato4,5 e florbetapir6 hanno migliorato il rilevamento, il monitoraggio della progressione della malattia e la risposta al trattamento nell’amiloidosi cardiaca. Con queste modalità di imaging sempre più accessibili, è probabile che l’identificazione dell’amiloidosi cardiaca continuerà ad aumentare. È inoltre probabile che questi metodi di imaging non invasivo vengano ora utilizzati anche per lo screening di persone con fattori di rischio elevati per lo sviluppo di amiloidosi cardiache, tra cui i pazienti con gammopatia monoclonale di significato indeterminato e mieloma multiplo smoldering a rischio di amiloidosi AL, così come i portatori asintomatici del gene7 e gli afroamericani che portano la mutazione TTR V122I,8 che sono a rischio di amiloidosi TTR. Anche in malattie ritenute localizzate, come la malattia di Alzheimer, la proteina Aβ derivata da APP (proteina precursore dell’amiloide β) è stata trovata nel cuore.9 Con oltre il 10% della popolazione di età superiore ai 65 anni attualmente affetta dal morbo di Alzheimer e si prevede un aumento, il potenziale aumento dell’amiloidosi cardiaca e della morbilità cardiaca secondaria potrebbe anche aumentare notevolmente.

Dato il previsto aumento delle amiloidosi cardiache, oltre a migliorare la diagnosi e il monitoraggio attraverso l’imaging, c’è un grande bisogno di sviluppare terapie mirate. Tali terapie devono antagonizzare non solo le fibrille amiloidi che causano danni fisici al cuore, ma anche le proteine prefibrillari misfolded che sono proteotossiche, e le vie di segnalazione deleterie sono innescate da queste proteine misfolded. Lo sviluppo di tali terapie richiederà una maggiore comprensione dei meccanismi di base dell’amiloidosi cardiaca. Fortunatamente, maggiori sforzi di ricerca sono già in corso. C’è stato un costante aumento delle pubblicazioni con le parole chiave cuore e amiloidosi negli ultimi 10 anni (Figura ). Rispetto alla storia della ricerca nella malattia di Alzheimer (Figura ), l’amiloidosi cardiaca sembra rispecchiare i primi anni ’80, quando un maggiore riconoscimento del peso della malattia ha stimolato maggiori sforzi di ricerca. È interessante notare che il numero di pubblicazioni nella ricerca sull’amiloide sembra seguire la cinetica della formazione delle fibrille amiloidi con una fase di ritardo che ora dà luogo a una fase di crescita/allungamento e infine a una fase di equilibrio (Figura ).

Anche se la causa principale delle malattie amiloidi è ben stabilita, cioè la produzione (o la sovrapproduzione) di proteine precursori che si piegano male, si aggregano e formano fibrille amiloidi nei tessuti distali, ci sono ancora molte altre domande fondamentali che rimangono senza risposta. A livello proteico, la struttura della proteina prefibrillare nella circolazione e nei diversi tessuti non è stata chiaramente definita per LC e TTR o ha l’effetto di modifiche post-traslazionali. A livello d’organo, non capiamo il tropismo d’organo variabile osservato nei pazienti con amiloidosi AL. Allo stesso modo, i pazienti con ATTRwt non sviluppano tipicamente la debilitante neuropatia frequentemente presente in molte delle forme familiari di ATTRm, sebbene ci sia solo una differenza di un singolo aminoacido nella proteina mutante. L’interazione tra le proteine prefibrillari e l’ambiente tissutale locale nel sito del deposito amiloide è poco conosciuta. A livello di organismo, il contributo di altri fattori dell’ospite, come infiammazione, invecchiamento, genetica e sesso (ATTRwt colpisce quasi esclusivamente gli uomini), rimane da affrontare. Una lacuna che ha rallentato l’indagine di queste domande della scienza di base e lo sviluppo di terapie mirate è stata la mancanza di modelli animali appropriati che ricapitola i fenotipi cardiaci primari e altre diverse patologie osservate nell’uomo. La storia dei modelli animali nelle malattie neurologiche amiloidi, principalmente la malattia di Alzheimer, ha rivelato che lo sviluppo di modelli animali è un lungo processo con decine di modelli diversi, ognuno dei quali manifesta solo una parte dei componenti (causa, sintomi, comportamento, fisiologia e patologia) di una malattia multifattoriale.10 Anche se i modelli che replicano solo un fenotipo parziale consentono lo studio mirato di fattori specifici e il loro contributo al fenotipo particolare, tali modelli danno anche origine a false scoperte e artefatti. La mancanza di modelli ideali può essere 1 potenziale spiegazione del perché molte terapie sono efficaci negli studi preclinici sugli animali solo per fallire nelle prove umane. Sono stati fatti molti tentativi di generare modelli animali appropriati per l’amiloidosi AL, dal topo al pesce al verme.11-14 La maggior parte di questi modelli sono stati limitati nel raggiungere il fenotipo o la patologia appropriata. I modelli murini di TTR sono stati in grado di ricavare modestamente un certo fenotipo con una patologia minima o una patologia senza un fenotipo cardiaco.15 La sola sovraespressione della proteina precursore amiloidogenica è stata insufficiente nell’indurre l’intero spettro della malattia in qualsiasi specie. In provetta, le fibrille amiloidi possono essere generate dalle proteine precursori in assenza di altri fattori, ma sono necessarie condizioni non fisiologiche per causare la formazione di fibrille in tempi di laboratorio (pH, forza ionica, calore e agitazione sono tutte forme di stress in vitro). Simile all’ipotesi dei colpi multipli nella carcinogenesi, più colpi possono essere richiesti per la patogenesi dell’amiloidosi o una tempesta perfetta di fattori sottostanti. Quali sono questi altri colpi? Un colpo importante ma poco compreso è il contributo dell’invecchiamento naturale. Molte amiloidosi cardiache sono malattie associate all’invecchiamento. Nel caso della TTR, la proteina circolante è presente fin dalla nascita, ma causa solo decenni più tardi un’aggregazione amiloide significativa e un danno ai tessuti. Se lo stress, le lesioni o l’infiammazione locale dei tessuti contribuiscono all’aggregazione e alla deposizione amiloidogenica rimane sconosciuto. I cambiamenti legati all’età includono ma non sono limitati allo stress ossidativo, all’infiammazione locale dei tessuti, alla disfunzione mitocondriale e alla disregolazione metabolica, che possono influenzare il ripiegamento/misfolding delle proteine e la successiva deposizione di amiloide nei tessuti, e rappresentano argomenti chiave per la ricerca futura. In assenza di modelli animali ad alta fedeltà, c’è una maggiore necessità di una stretta collaborazione e condivisione dei dati tra i principali centri clinici di amiloide cardiaca a livello nazionale e internazionale per promuovere la ricerca su base umana per rivelare i meccanismi della malattia, per sviluppare strategie di trattamento nuove e personalizzate, e per formare le prossime generazioni di scienziati, medici e medici scienziati.

Come la scienza di base e la ricerca clinica entrano nella fase di crescita dell’amiloidosi cardiaca, sarà imperativo che la risposta alla crescente prevalenza della malattia sia il più ampio adattamento di modalità di imaging sensibili, la diagnosi più precoce e lo sviluppo di terapie mirate. A causa della complessità della malattia e della diversità del fenotipo, è probabile che una terapia efficace richieda approcci basati sulla precisione. Solo attraverso una comprensione più definitiva dei meccanismi della malattia tali terapie diventeranno una realtà, e la malattia tornerà di nuovo una rarità.

Riconoscimenti

Riconosciamo gli immensi contributi dei defunti dottori Carl Apstein e David Seldin, compresa la loro ispirazione, il sostegno e l’incoraggiamento per così tanti nella ricerca sull’amiloide. Vorremmo anche riconoscere il sostegno del Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program e The Amyloidosis Center alla Boston University School of Medicine.

Footnotes