Cardiotossicità da antracicline

Le antracicline sono potenti agenti antineoplastici di provata efficacia nel trattamento di molti tumori ematologici e degli organi solidi pediatrici e adulti. La cardiomiopatia dose-dipendente indotta da antracicline è la più nota e ben studiata tossicità cardiovascolare indotta dalla chemioterapia, descritta per la prima volta nel 1971 in 67 pazienti trattati con Adriamicina per una varietà di tumori.1 L’importanza clinica della cardiotossicità da antracicline sta crescendo con l’aumento della sopravvivenza al cancro e l’uso crescente delle antracicline in coorti predisposte agli effetti cardiaci avversi, come gli anziani, quelli con comorbidità cardiovascolari e quelli che ricevono chemioterapie aggiuntive o irradiazione toracica. Tuttavia, la nostra attuale conoscenza della cardiotossicità da antracicline deriva principalmente da analisi retrospettive di pazienti con cancro che hanno insufficienza cardiaca sintomatica durante o dopo la chemioterapia. Questo ha portato ad ampie variazioni nella stima dell’incidenza e della prognosi della cardiotossicità da antracicline e ha contribuito alla mancanza di linee guida accettate per la sorveglianza e la gestione di questa complicazione potenzialmente importante della terapia del cancro. Per queste ragioni, lo studio prospettico di Cardinale et al2 in questo numero di Circulation che valuta l’incidenza della cardiotossicità, i suoi tempi di comparsa e la sua risposta clinica alla terapia medica in una vasta popolazione di adulti trattati con antracicline è un passo importante verso la risoluzione di queste incertezze.

Articolo vedi p 1981

Cardinale et al2 descrivono un’incidenza del 9% di cardiotossicità tra 2625 pazienti trattati con antracicline che sono stati sottoposti a sorveglianza periodica e programmata della funzione ventricolare sinistra (LV), prima, durante e dopo la chemioterapia, in un follow-up mediano di 5,2 anni. In questa coorte, la cardiotossicità, definita come un declino >10% della frazione di eiezione LV (LVEF) dal basale e una LVEF finale di <50%, si è verificato quasi esclusivamente (98% dei casi) entro il primo anno dopo il completamento del trattamento con antracicline. Riduzioni tardive della LVEF sono state osservate solo in 5 (2%) pazienti e si sono verificate >5,5 anni dopo la chemioterapia. Il recupero completo o parziale della LVEF è stato osservato nell’82% dei casi dopo l’inizio tempestivo di enalapril, da solo o in combinazione con un β-bloccante, con la gravità della disfunzione di LV postchemioterapia e la classe funzionale della New York Heart Association come i migliori predittori di recupero. I risultati dello studio suggeriscono che la cardiotossicità da antracicline rappresenta un continuum che inizia con una lesione subclinica delle cellule miocardiche, seguita da un declino asintomatico precoce della LVEF che può progredire verso l’insufficienza cardiaca sintomatica, se non trattata (Figura). I pochi casi che hanno presentato tardi si sono verificati in pazienti con rischi confondenti per lo sviluppo di cardiomiopatia, sollevando domande circa il coinvolgimento di antracicline o suggerendo un fenomeno di doppio colpo in pazienti con un miocardio reso vulnerabile da precedente trattamento con antracicline. Questi risultati sfidano il dogma esistente che la cardiotossicità da antracicline rappresenta un danno miocardico irreversibile che può presentarsi come cardiotossicità acuta, cronica progressiva ad insorgenza precoce o cronica progressiva ad insorgenza tardiva.3,4 L’approccio prospettico e non selettivo, indipendente dai sintomi alla sorveglianza della LVEF nello studio attuale2 suggerirebbe che la cardiotossicità da antracicline ad insorgenza tardiva riflette probabilmente i tempi di rilevamento, piuttosto che i tempi di insorgenza della cardiotossicità. Questi risultati hanno implicazioni significative per la sorveglianza e la gestione della cardiotossicità da antracicline.

Anche se la necessità del monitoraggio cardiaco dei pazienti adulti asintomatici trattati con antracicline è generalmente riconosciuta, le linee guida esistenti non offrono un chiaro consenso riguardo ai tempi o alla durata di tale sorveglianza.3,5 Un programma proposto include la misurazione della LVEF a 6 mesi dopo il trattamento, annualmente per 2-3 anni dopo, e poi a intervalli di 3-5 anni per tutta la vita, con un monitoraggio più frequente nei pazienti ad alto rischio.3 Le implicazioni di costo dello screening periodico a vita dopo l’esposizione alle antracicline sono sconosciute, ma scoraggianti se si considera la crescente popolazione a rischio. Infatti, è stato suggerito il razionamento di simili programmi di sorveglianza per tutta la vita utilizzati nei sopravvissuti al cancro infantile esposti alle antracicline, nel tentativo di migliorare l’efficacia e il rapporto costo-efficacia dello screening.6,7 Cardinale e colleghi presentano ora prove che suggeriscono che, negli adulti con cancro, la cardiotossicità si verifica quasi esclusivamente entro il primo anno dal completamento del trattamento con antracicline.2 Concentrare lo screening cardiaco in questo periodo ad alto rischio potrebbe migliorare significativamente il rapporto costo-efficacia, nonché l’accettazione e l’aderenza di medici e pazienti.

La cardiotossicità da antracicline è tradizionalmente descritta come cardiotossicità di tipo 1, caratterizzata dalla morte dei cardiomiociti con conseguente danno irreversibile.8 Questo è in contrasto con la cardiotossicità di tipo 2, associata al trastuzumab, che è caratterizzata da disfunzione dei cardiomiociti, piuttosto che da morte cellulare, ed è quindi ritenuta reversibile.9 Nello studio di Cardinale et al,2 l’inizio dei farmaci cardioprotettivi subito dopo il rilevamento della cardiotossicità è stato associato al recupero nell’82% dei pazienti in un periodo medio di 8±5 mesi. Questi dati mettono in discussione il concetto di cardiotossicità di tipo I e indicano un significativo potenziale di reversibilità con una diagnosi e un trattamento precoci, fornendo un ulteriore sostegno alla sorveglianza periodica all’inizio della terapia con antracicline. È interessante e intuitivo notare che la LVEF media prima dell’inizio del trattamento dell’insufficienza cardiaca era significativamente più bassa tra i pazienti senza recupero della LVEF. Inoltre, i pazienti senza recupero della LVEF avevano una maggiore incidenza di eventi cardiaci avversi. Queste osservazioni supportano anche il concetto di uno spettro di cardiotossicità in cui la probabilità di reversibilità si riduce con il peggioramento della LVEF.

Studi recenti hanno esaminato l’utilità dell’uso profilattico dell’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e del β-bloccante in pazienti trattati con antracicline.10-Il trattamento profilattico combinato con enalapril e carvedilolo ha ottenuto una minore incidenza di morte, insufficienza cardiaca o una LVEF finale di <45% rispetto ai controlli (24,4% contro 6,7%, P=0,02) in uno studio randomizzato e controllato con placebo su 90 pazienti sottoposti a chemioterapia prevalentemente a base di antracicline.10 In un lavoro precedente di Cardinale e colleghi,11 l’elevazione della troponina entro 72 ore dalla chemioterapia ad alte dosi è stata utilizzata per assegnare in modo casuale 114 pazienti a una coorte trattata con enalapril o a una coorte di controllo; l’incidenza di una diminuzione assoluta della LVEF di >10% dal basale e al di sotto del limite inferiore della norma era significativamente maggiore nei soggetti di controllo (43% rispetto a 0%, P<0,001). Nei pazienti con disfunzione LV stabilita, il tempo di trattamento dell’insufficienza cardiaca è un predittore indipendente di recupero incompleto LV,15 suggerendo che i ritardi nell’inizio dei farmaci cardioprotettivi dovrebbero essere ridotti al minimo. La profilassi universale con agenti cardioprotettivi, anche se apparentemente efficace, impegna i pazienti senza cardiotossicità al trattamento, il che è particolarmente indesiderabile nel contesto della frequente polifarmacia e della pressione sanguigna variabile durante la terapia attiva del cancro. Pertanto, lo screening e la selezione dei pazienti per un rapido inizio della terapia dell’insufficienza cardiaca basata su prove oggettive di danno miocardico (ad esempio, elevazione della troponina, diminuzione della deformazione longitudinale globale o diminuzione della LVEF), con o senza sintomi, rappresenta una strategia clinicamente più ragionevole. L’alto tasso di cardiotossicità reversibile nello studio attuale di Cardinale et al2 dovrebbe essere convalidato utilizzando algoritmi di screening che sostengono l’uso di biomarcatori e parametri ecocardiografici di danno miocardico precoce per guidare la terapia.16

In tandem con l’introduzione e l’uptitration di agenti cardioprotettivi, la risposta clinica alla cardiotossicità durante la chemioterapia spesso include una rivalutazione dei regimi chemioterapici, che può portare a interruzione, riduzione della dose, o sostituzione dei trattamenti del cancro. Cardinale e colleghi non descrivono la ripartizione delle risposte oncologiche, se presenti, che hanno accompagnato la rilevazione della cardiotossicità e non esplorano le associazioni con i punti finali oncologici. Questi dati sarebbero particolarmente interessanti dato che il 97% dei decessi (n=792) erano attribuibili a cause legate al tumore.2 Un principio fondamentale che regola la pratica cardio-oncologica è che la riduzione del rischio di tossicità cardiovascolare deve essere bilanciata con il mantenimento dell’efficacia del trattamento del cancro. Ad oggi, non ci sono dati sugli effetti del monitoraggio cardiaco prospettico durante il trattamento con antracicline sugli esiti oncologici. È imperativo che le raccomandazioni di monitoraggio cardiaco e i cambiamenti reattivi a valle nei trattamenti del cancro non causino più danni che benefici.

Nonostante il contributo incrementale dello studio di Cardinale et al, ci sono diverse questioni irrisolte che circondano la cardiotossicità delle antracicline. In questo studio, tutti i pazienti che hanno manifestato sufficiente disfunzione LV sono stati prontamente trattati con farmaci per l’insufficienza cardiaca, indipendentemente dai sintomi. Tuttavia, la storia naturale della disfunzione LV indotta da antracicline in termini di recupero spontaneo e risultati cardiovascolari rimane incerta. Allo stesso modo, la rilevanza clinica di elevazioni di troponina o riduzioni della deformazione longitudinale globale che può precedere deterioramenti evidenti in LVEF e la gestione ottimale di queste anomalie richiedono ulteriori indagini. Non tutta la cardiotossicità subclinica progredisce verso la disfunzione LV manifesta o garantisce l’intervento, e la sfida sta nel distinguere gli effetti cardiaci irrilevanti dalla tossicità prognosticamente significativa delle antracicline. Nello studio attuale, l’82% dei pazienti trattati per la cardiotossicità ha dimostrato un certo recupero, con LVEF tornando ai valori di base in 11%.2 farmaci cardiaci sono stati continuati per tutta la durata di questo studio, ma la durata appropriata del trattamento rimane incerto. Se gli agenti cardioprotettivi possono essere tranquillamente svezzati o interrotti nei pazienti che raggiungono il pieno recupero non è chiaro. I pazienti più giovani e asintomatici possono essere particolarmente riluttanti a impegnarsi a lungo termine farmaci cardioprotettivi in assenza di dati di supporto. Infine, non è certo se i risultati di questo studio sono applicabili ai sopravvissuti al cancro infantile della terapia con antracicline. Un precedente studio randomizzato di enalapril in 135 sopravvissuti pediatrici con evidenza di cardiotossicità asintomatica e sintomatica da antracicline, trattati almeno 2 anni dopo il completamento della terapia oncologica, non ha mostrato un beneficio nella funzione cardiaca.17 Questo può suggerire fisiopatologie divergenti nei bambini e negli adulti esposti alle antracicline o può riflettere una mancanza di efficacia attribuibile all’istituzione ritardata della terapia dell’insufficienza cardiaca.

Il processo decisionale clinico in cardio-oncologia è spesso limitato da una carenza di studi prospettici a lungo termine e di linee guida solide e basate sull’evidenza. L’American Society of Clinical Oncology Cancer Survivorship Expert Panel ha ritenuto insufficienti le prove identificate da una revisione sistematica della letteratura per sostenere una linea guida pratica per indirizzare lo screening degli effetti cardiaci indotti dalla chemioterapia e dalla radioterapia.18 Questo panel evidenzia la relativa mancanza di studi prospettici rispetto agli studi trasversali o retrospettivi in questo campo. Come tale, le linee guida esistenti si basano sul consenso piuttosto che sull’evidenza19 e le differenze tra le linee guida hanno ostacolato l’effettiva attuazione delle raccomandazioni.20 Ciò ha contribuito a una significativa variazione nella pratica della sorveglianza e della gestione della cardiotossicità da antracicline e anche in altre aree della cardio-oncologia. Questo studio di Cardinale e colleghi offre prove che potrebbero informare le linee guida e portare a una maggiore standardizzazione della cura cardiaca dei pazienti esposti alle antracicline. Si spera che questo studio ispiri altri a valutare sistematicamente il ruolo dei test periodici non invasivi per la disfunzione cardiaca e il ruolo del trattamento per prevenire la malattia cardiaca in pazienti oncologici asintomatici che ricevono altri trattamenti potenzialmente cardiotossici come gli inibitori della tirosin-chinasi, gli inibitori del proteasoma e altri nuovi agenti. I cardio-oncologi hanno la responsabilità di portare avanti una simile ricerca clinica nel tentativo di migliorare la cura cardiovascolare di una crescente popolazione di sopravvissuti al cancro predisposti a esiti cardiovascolari avversi.

Footnotes