Cardioversione elettrica per la fibrillazione atriale. Ci sono ancora indicazioni dopo lo studio AFFIRM? | Revista Española de Cardiología

La fibrillazione atriale è l’aritmia più comune nella pratica clinica. Raddoppia il tasso di mortalità nei pazienti affetti e la condizione è associata a un maggior rischio di ictus. Negli ultimi dieci anni, gli specialisti dell’aritmia si sono concentrati sulla determinazione dell’eziologia e della fisiopatologia di questa malattia. Tali sforzi hanno fornito una nuova visione sull’insorgenza, la perpetuazione e il trattamento di questa aritmia. Fino ad oggi, però, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento tradizionale, cioè farmaci antiaritmici e/o cardioversione elettrica. La cardioversione elettrica della fibrillazione atriale persistente è un trattamento molto efficace per ripristinare il ritmo sinusale, anche se le recidive sono comuni. Molte recidive sono una conseguenza clinica del rimodellamento elettrico nel tessuto atriale, con un accorciamento del periodo refrattario.

Uno dei problemi clinici che affrontiamo quando si tratta di fibrillazione atriale è quello di stabilire una classificazione che abbia implicazioni prognostiche e terapeutiche. La nuova classificazione clinica della fibrillazione atriale afferma che la condizione può essere parossistica (generalmente autolimitante, con episodi che durano meno di sette giorni), persistente (non autolimitante, che dura più di sette giorni) o permanente, in cui non viene eseguita alcuna cardioversione o la frequenza cardiaca viene mantenuta e il paziente continua con la fibrillazione atriale cronica. Sappiamo che quando l’episodio di fibrillazione atriale persiste per più di un anno, le possibilità di mantenere successivamente il ritmo sinusale diminuiscono costantemente.

Le opzioni terapeutiche per il trattamento della fibrillazione atriale sono state oggetto di uno studio clinico pubblicato recentemente sul New England Journal of Medicine: The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) trial.1 Lo studio AFFIRM ha cercato di determinare se la cardioversione elettrica e i farmaci antiaritmici per mantenere il ritmo sinusale fossero migliori dei farmaci per rallentare la conduzione del nodo atrioventricolare, controllando la risposta ventricolare. Lo studio multicentrico randomizzato ha confrontato le due strategie terapeutiche in pazienti con fibrillazione atriale e un alto rischio di ictus o morte.

La misura di risultato primaria era la mortalità complessiva. Lo studio ha incluso 4060 pazienti, 70,8% con una storia di ipertensione e 38,2% con malattia coronarica. Ci sono stati 356 decessi nel gruppo di pazienti assegnati al controllo del ritmo cardiaco, mentre nel gruppo con controllo del ritmo cardiaco, ci sono stati 310 decessi (la mortalità a cinque anni era 23,8 e 21,3%, rispettivamente; P=.08). Più pazienti assegnati al gruppo per il controllo del ritmo cardiaco hanno richiesto l’ospedalizzazione rispetto al gruppo con controllo della frequenza cardiaca. Ci sono stati anche più effetti avversi dei farmaci riportati nel gruppo di controllo del ritmo. In entrambi i gruppi, la maggior parte degli episodi di ictus si è verificata dopo che i soggetti avevano smesso di prendere il warfarin o quando il loro rapporto internazionale normalizzato è sceso nel range subterapeutico. I risultati dello studio AFFIRM hanno dimostrato che la gestione della fibrillazione atriale basata sul controllo del ritmo cardiaco non ha offerto alcun vantaggio di sopravvivenza rispetto a una strategia basata sul controllo della frequenza cardiaca.

Questi risultati non sono sorprendenti e sono in accordo con studi precedenti che hanno studiato questo argomento. Nello studio PIAF,2 252 pazienti con fibrillazione atriale persistente (durata di almeno sette giorni ma non più di un anno) sono stati randomizzati a strategie di cardioversione elettrica (con anticoagulanti e amiodarone) o controllo della frequenza ventricolare (con anticoagulanti e 90 o 180 mg di diltiazem due volte al giorno). Solo il 10% dei pazienti con controllo della frequenza cardiaca aveva il ritmo sinusale dopo un anno, rispetto al 50% dei pazienti nel gruppo trattato con cardioversione, anche se i pazienti in questo gruppo sono stati ricoverati più spesso a causa del trattamento ripetuto di cardioversione. Dopo un anno, i sintomi erano simili, ma la tolleranza all’esercizio fisico era peggiore nel gruppo con controllo della frequenza cardiaca.

Lo studio RACE3 (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation), pubblicato contemporaneamente allo studio AFFIRM, ha anche confrontato le strategie di controllo della frequenza cardiaca con quelle che controllano il ritmo (in questo caso mediante cardioversione elettrica) in pazienti con fibrillazione atriale persistente. La misura dell’esito primario è stata definita come un composto di morte per cause cardiovascolari, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, complicazioni tromboemboliche, emorragie gravi, impianto di un pacemaker ed eventi avversi gravi legati al trattamento. L’incidenza di questi eventi combinati era del 17,2% nel gruppo con controllo della frequenza cardiaca e del 22,6% nel gruppo con controllo del ritmo (P=NS). Quindi, la strategia di controllo della risposta ventricolare non ha una maggiore morbilità/mortalità rispetto alla strategia di controllo del ritmo cardiaco nei pazienti ad alto rischio di recidiva della fibrillazione atriale.

Come dovrebbero quindi i risultati di questi studi cambiare il nostro approccio alla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale? Prima di prendere una decisione, dovremmo considerare molteplici fattori clinici ed essere consapevoli dei limiti dello studio AFFIRM. In primo luogo, dobbiamo ricordare che se scegliamo di mantenere il ritmo sinusale nei pazienti con un alto rischio di recidiva dell’aritmia, essi richiederanno probabilmente una terapia anticoagulante cronica più aggressiva di quella indicata nelle attuali linee guida di consenso per il trattamento della fibrillazione atriale. Nello studio AFFIRM, il 72% degli ictus si è verificato in pazienti che non ricevevano alcuna terapia anticoagulante o una terapia subottimale. Non dobbiamo dimenticare che la maggior parte dei pazienti in questo studio ha avuto più di un episodio di fibrillazione atriale. Come abbiamo detto prima, questi pazienti hanno una maggiore probabilità di recidiva a causa del rimodellamento atriale. Quindi le conclusioni dello studio AFFIRM non possono essere estese ai pazienti che subiscono il loro primo episodio di fibrillazione atriale, qualunque sia la loro età. Dobbiamo anche menzionare altri aspetti limitanti del disegno dello studio, vale a dire che alcuni centri potrebbero non aver incluso pazienti altamente sintomatici per evitare che fossero assegnati al controllo della frequenza cardiaca. I risultati, quindi, non possono essere applicati ai pazienti con fibrillazione atriale ricorrente parossistica altamente sintomatica. Inoltre, lo studio non ha incluso pazienti giovani senza fattori di rischio per l’ictus, quindi i risultati non si applicano a questo gruppo di popolazione.

Sorprendentemente, è appena menzionato che una grande proporzione di pazienti assegnati al gruppo con controllo della frequenza cardiaca aveva ritmo sinusale alla fine del follow-up (34,6% alla visita dopo cinque anni contro il 62,6% dopo cinque anni nel gruppo con controllo del ritmo cardiaco). Quindi le caratteristiche cliniche di questa coorte non possono rappresentare esattamente la prognosi nei pazienti con fibrillazione atriale cronica gestita dal controllo ventricolare. Allo stesso modo, non dobbiamo dimenticare che c’è una differenza importante nell’uso dei beta-bloccanti. Questi farmaci sono stati utilizzati meno nel gruppo con controllo del ritmo cardiaco all’inizio dello studio (21,8% vs 46,8% nel gruppo con controllo della frequenza cardiaca) e durante tutto lo studio (49,6% nel gruppo con controllo del ritmo cardiaco e 68,1% nel gruppo con controllo della frequenza cardiaca).

Al contrario, il possibile vantaggio di mantenere il ritmo sinusale nei pazienti può essere mascherato dagli effetti avversi dei farmaci antiaritmici utilizzati in questi studi (il protocollo dello studio AFFIRM permetteva l’uso di amiodarone, disopiramide, flecainide, moricizina, procainamide, propafenone, chinidina sotalolo e combinazioni di questi farmaci). Più di un decennio fa, Coplen et al hanno pubblicato i risultati di una meta-analisi con la chinidina. Questo farmaco era chiaramente efficace nel prevenire le recidive di fibrillazione atriale, ma aumentava il tasso di mortalità (odds ratio 2,98; P4 non molti farmaci antiaritmici hanno mostrato un effetto neutro sulla sopravvivenza, anche in condizioni che inducono instabilità elettrica, come l’infarto miocardico. L’amiodarone, tuttavia, è una delle eccezioni, come hanno dimostrato gli studi EMIAT5 e CAMIAT6. Lo studio CTAF includeva anche l’amiodarone, e ha trovato il farmaco più efficace del propafenone e del sotalolo nel prevenire le recidive della fibrillazione atriale. Entrambi gli studi AFFIRM e RACE sono stati probabilmente progettati prima che i risultati dello studio CTAF fossero pubblicati nel 2000.7

Recentemente, le opzioni terapeutiche per il trattamento della fibrillazione atriale sono state ampliate dall’introduzione di nuovi agenti cardioprotettivi in grado di prevenire il rimodellamento o la modifica dei canali ionici.8 Il calcio intracellulare può svolgere un ruolo importante nel rimodellamento elettrico, anche se il trattamento con antagonisti del calcio non è sempre stato efficace.9 Diversi studi con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA-II) e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) hanno avuto un effetto positivo nella prevenzione degli episodi di fibrillazione atriale, sia negli uomini che negli animali. Pedersen et al hanno studiato l’effetto del trandolapril sull’incidenza della fibrillazione atriale in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e hanno scoperto che il farmaco ha ridotto il rischio di sviluppare la fibrillazione atriale del 55%. Gli ACE-inibitori potrebbero anche avere un effetto benefico attraverso la loro azione sulla fibrosi e l’apoptosi nell’apparato cardiovascolare. Uno studio realizzato da Nakashima et al ha dimostrato per la prima volta che l’angiotensina II contribuisce al rimodellamento elettrico. In questo studio, candesartan o captopril erano in grado di prevenire l’accorciamento del periodo refrattario effettivo atriale durante il pacing atriale rapido, mentre l’angiotensina II aveva l’effetto opposto. Studi più recenti hanno dimostrato che il losartan è in grado di invertire la fibrosi nei soggetti ipertesi, indipendentemente dall’effetto antipertensivo del farmaco. Il blocco del recettore dell’angiotensina II di tipo I può quindi essere associato all’inibizione della sintesi del collagene di tipo I e alla regressione della fibrosi miocardica. Altri studi hanno valutato l’effetto dei farmaci antiaritmici sui canali del potassio nei micociti atriali e ventricolari.10 I dati raccolti da diversi studi con ACE-inibitori confermano anche che il sistema renina-angiotensina-aldosterone agisce come mediatore del rimodellamento atriale nella fibrillazione atriale.

Nonostante queste opzioni farmacologiche, non dobbiamo dimenticare che l’ablazione con catetere è stata efficace nel trattamento di vari tipi di aritmia. Alcuni casi di fibrillazione atriale potrebbero essere trattati con l’ablazione dei substrati responsabili della tachicardia sopraventricolare e dei focolai aritmogeni nelle vene polmonari. Crediamo che le strategie di trattamento proposte in risposta ai risultati degli studi AFFIRM e RACE non siano le migliori. Certamente sono necessari nuovi studi controllati e randomizzati, probabilmente con una combinazione di due farmaci come agenti antiaritmici e non antiaritmici, per fornire una risposta definitiva a queste domande. I pazienti con fibrillazione atriale dovrebbero anche essere pretrattati prima di sottoporli a cardioversione elettrica. Tale pretrattamento sta migliorando continuamente.

La reazione immediata allo studio AFFIRM è che dovremmo dimenticare la cardioversione della fibrillazione atriale, ma pensiamo che tale risposta sia chiaramente sbagliata. Invece, dovrebbero essere stabilite nuove raccomandazioni come: a) il controllo del ritmo cardiaco può essere accettabile a seconda delle circostanze cliniche, dell’età e del rischio di ictus; b) molti pazienti con fibrillazione atriale persistente continueranno a necessitare di un trattamento anticoagulante cronico indipendentemente dall’opzione terapeutica; c) in pazienti altamente sintomatici come quelli con disfunzione diastolica o recidive intermittenti di fibrillazione atriale, il controllo della frequenza cardiaca può essere chiaramente insufficiente e anche il ritmo sinusale dovrebbe essere controllato d) in alcuni pazienti anziani, e in particolare in quelli con fattori di rischio per l’ictus, la cardioversione non offre vantaggi e i risultati dello studio AFFIRM dovrebbero quindi essere applicati; e) l’ablazione percutanea per trattare la fibrillazione atriale è promettente, come riconosciuto in un editoriale e in un articolo pubblicati di recente nella Revista Española de Cardiología.11 L’ablazione può essere l’opzione terapeutica di scelta in alcuni pazienti con fibrillazione atriale parossistica sintomatica che si ripresenta nonostante il trattamento medico.

CONCLUSIONI

I pazienti anziani con fibrillazione atriale asintomatica persistente e fattori di rischio di embolia sono candidati al controllo della frequenza ventricolare e alla somministrazione cronica di anticoagulanti. La cardioversione elettrica è ancora chiaramente giustificata in molti pazienti. I pazienti con episodi di fibrillazione atriale parossistica ricorrente e refrattaria sono candidati ideali per l’ablazione con catetere.