Columbia University Irving Medical Center
Il primo studio sistematico in assoluto dei genomi dei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-negativo (ALCL), una forma particolarmente aggressiva di linfoma non-Hodgkin (NHL), mostra che molti casi della malattia sono guidati da alterazioni nella via di segnalazione cellulare JAK/STAT3. Lo studio dimostra anche, in topi impiantati con tumori ALCL di derivazione umana, che la malattia può essere inibita da composti che mirano a questo percorso, suscitando la speranza che trattamenti più efficaci potrebbero presto essere sviluppati. Lo studio, condotto da ricercatori del Columbia University Medical Center (CUMC) e del Weill Cornell Medical College, è stato pubblicato oggi nell’edizione online di Cancer Cell.
“Le attuali terapie per questa forma di linfoma non funzionano nella maggioranza dei casi. Tuttavia, ora che conosciamo le mutazioni che guidano una percentuale significativa di casi, possiamo immaginare un nuovo approccio genomico personalizzato per il trattamento dell’ALCL ALK-negativo”, ha detto il co-leader dello studio Raul Rabadan, PhD, professore associato di biologia dei sistemi e di informatica biomedica alla Columbia University. L’altro co-leader dello studio è Giorgio Inghirami, MD, del Weill Cornell Medical College.
Circa 70.000 casi di NHL sono diagnosticati ogni anno; l’ALCL rappresenta circa il 3% di essi. I pazienti con ALCL sistemico (malattia che si è diffusa a più siti del corpo) rientrano in due gruppi, a seconda che le loro cellule esprimano una forma anormale della proteina ALK (anaplastic lymphoma kinase). I linfomi ALK-positivi tendono a rispondere bene alla chemioterapia, con un tasso di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine superiore al 70%. Questi linfomi sono noti per derivare dalla fusione di due geni, che produce una proteina anormale che attiva un terzo gene, STAT3. I pazienti con linfomi ALK-negativi hanno una prognosi peggiore, con un tasso di sopravvivenza a lungo termine inferiore al 50%. Si sa molto poco sulla causa di questa forma di malattia.
Per saperne di più sulla genetica dell’ALCL, il dottor Rabadan e i suoi colleghi hanno sequenziato gli esomi (la parte dei genomi che codifica le proteine) e l’RNA delle cellule tumorali di 155 pazienti con ALCL e 74 controlli (pazienti con altre forme di linfoma). Il team ha trovato mutazioni in JAK1 o STAT3 in circa il 20% degli 88 pazienti con ALK-negativo ALCL. Di quel 20 per cento, il 38 per cento aveva mutazioni in entrambi i geni.
Le mutazioni di JAK1 o STAT3 possono causare un’attivazione anomala della via di segnalazione JAK/STAT3, che trasmette segnali chimici dall’esterno della cellula ai geni nel nucleo della cellula. L’iperattivazione di questa via è stata implicata in varie forme di cancro.
I ricercatori hanno anche rilevato la presenza di diverse nuove fusioni geniche, alcune delle quali sembrano attivare la via JAK/STAT3. I pazienti con queste fusioni geniche non avevano mutazioni JAK1 o STAT3, suggerendo che le fusioni sono una causa indipendente di ALK-negativo ALCL.
Per confermare se le mutazioni JAK1 e STAT3 possono causare ALK-negativo ALCL, i ricercatori hanno indotto queste mutazioni in cellule umane normali. Le mutazioni hanno portato a cellule malate.
Infine, i ricercatori hanno testato gli inibitori della via JAK/STAT3 in topi impiantati con tumori derivati da pazienti con ALK-negativo ALCL. La crescita del tumore è stata significativamente inibita, rispetto ai controlli. “I nostri risultati dimostrano che i farmaci che prendono di mira il percorso JAK/STAT3 offrono una strategia terapeutica valida in un sottogruppo di pazienti con ALCL”, ha detto il dottor Rabadan. “Un paio di inibitori JAK/STAT3 sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della psoriasi e dell’artrite reumatoide, e molti altri sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Questi potrebbero essere testati in pazienti il cui profilo genetico corrisponde a quelli che abbiamo identificato nel nostro studio”
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