Delayed Breast Cellulitis following Surgery for Breast Cancer: A Literature Review

Abstract

Background: La cellulite mammaria ritardata (DBC) è una complicazione relativamente rara dopo la chirurgia di conservazione del seno. È spesso difficile distinguere la DBC da altre condizioni cliniche come l’infezione postoperatoria, la reazione infiammatoria in seguito a radiazioni e il carcinoma infiammatorio ricorrente. La definizione di DBC, l’approccio diagnostico e il trattamento non sono ben stabiliti in letteratura. Metodi: Abbiamo eseguito una ricerca della letteratura con le parole chiave “cellulite mammaria ritardata” e “cellulite da terapia conservativa del seno”, senza limitazioni di date o di tipi di articoli, nel database PubMed. Le informazioni sul numero di casi di DBC, l’età delle pazienti, l’intervallo tra l’insorgenza dei sintomi e il momento dell’intervento chirurgico o della radioterapia, il tipo e l’esito del trattamento della DBC sono stati esaminati e tabulati. Risultati: Abbiamo identificato solo 5 articoli che erano assolutamente correlati al nostro argomento, riflettendo il fatto che la “cellulite mammaria ritardata” è un termine abbastanza sconosciuto e la condizione è piuttosto sottovalutata. Anche se la maggior parte concorda sul fatto che la DBC è principalmente un processo infiammatorio asettico, la crescita batterica può contribuire al suo sviluppo o alla sua recidiva. L’obesità, le dimensioni del seno, la posizione del tumore al seno, la rimozione dei linfonodi ascellari e i disturbi del tessuto connettivo sono considerati fattori di rischio. Non ci sono prove chiare su come la DBC debba essere gestita al meglio. Il trattamento antibiotico è controverso, e molti autori suggeriscono agenti antinfiammatori o la sola osservazione. La prevenzione della stasi linfatica e delle sue conseguenze con il massaggio e la cura della pelle può essere utile. Nonostante il fatto che la malignità sia rara, nei casi in cui la condizione persiste per più di 4 mesi, dovrebbe essere eseguita una biopsia del nucleo per escludere un carcinoma primario ricorrente o secondo. Conclusioni: Il corretto approccio diagnostico è essenziale in quanto fornisce ai pazienti una rassicurazione, minimizza l’ansia e previene indagini mediche, trattamenti e costi inutili.

© 2018 S. Karger GmbH, Freiburg

Introduzione

La chirurgia di conservazione del seno con radioterapia adiuvante si è affermata nel trattamento del cancro al seno precoce, fornendo migliori risultati cosmetici rispetto alla mastectomia senza compromettere la sicurezza oncologica.

Nonostante la sua popolarità, ci sono state diverse complicazioni associate alla conservazione del seno. Tra queste, la cellulite mammaria ritardata (DBC) è una condizione abbastanza sconosciuta e quindi piuttosto sottovalutata, che tuttavia viene sempre più identificata in queste pazienti. Con un’incidenza del 3-5%, rappresenta spesso una sfida diagnostica e terapeutica. Il suo principale significato clinico è che deve essere distinto dalle condizioni che richiedono un trattamento aggressivo, cioè l’infezione post-operatoria o il carcinoma ricorrente. Inoltre, è spesso confusa con i cambiamenti legati alla radioterapia. Il corretto approccio diagnostico rassicura le pazienti, minimizza l’ansia e previene indagini mediche, trattamenti e costi inutili.

Materiali e metodi

Abbiamo eseguito una ricerca della letteratura con le parole chiave “cellulite mammaria ritardata” e “cellulite da terapia conservativa del seno”, senza limitazioni di date o di tipi di articoli, nel database PubMed. La ricerca ha prodotto diversi articoli, ma ne ha identificati solo 5 che erano assolutamente correlati al nostro argomento; è interessante notare che si trattava di pubblicazioni relativamente vecchie. Questo probabilmente riflette il fatto che “cellulite mammaria ritardata” è un termine abbastanza sconosciuto e la condizione è piuttosto sottovalutata. Inoltre, abbiamo aggiunto alla nostra ricerca le parole chiave “complicazioni della chirurgia del seno” nel tentativo di espandere i risultati e identificare anche i casi che sono stati riportati sotto il termine generale “cellulite del seno”, ma che in realtà potrebbero essere stati casi di DBC. Le informazioni sul numero di casi con DBC, l’età dei pazienti, l’intervallo tra l’insorgenza dei sintomi e il momento della chirurgia o della radioterapia, e il tipo e l’esito del trattamento DBC sono stati rivisti e tabulati.

Definizione

DBC è definita come una condizione clinica che comprende eritema diffuso del seno, edema, tenerezza, e lieve calore, che si verifica almeno 3 mesi dopo la chirurgia conservativa del seno e più di 3 settimane dopo il completamento della radioterapia . Non ci sono grandi sintomi sistemici o risultati di laboratorio; i sintomi lievi, se presenti, includono più comunemente febbre bassa e leucocitosi; le colture del sangue sono negative.

Non esistendo un accordo generale sulla sua definizione, altri autori descrivono la DBC come una malattia che si presenta dopo un intervallo mediano di 10 mesi dall’intervento chirurgico e sintomi che si risolvono entro 7 mesi. Inoltre, Rescigno et al. hanno introdotto i termini “cellulite cronica ricorrente” e “cellulite cronica persistente”, definiti in modo piuttosto arbitrario. In questo rapporto, la cellulite cronica ricorrente si riferisce a episodi ricorrenti di cellulite che richiedono un trattamento in un intervallo di tempo compreso tra 6 settimane e 17 mesi e la cellulite cronica persistente a un singolo episodio di cellulite che persiste nonostante il trattamento per 4-17 mesi.

Incidenza

L’incidenza riportata di DBC varia ampiamente. Può essere dal 3 all’8% dopo un trattamento di conservazione del seno, ma è spesso notevolmente sottovalutata: in uno studio prospettico di 3.762 pazienti, 22 pazienti hanno presentato un eritema mammario postoperatorio, ma solo 2 hanno ricevuto una diagnosi di cellulite mammaria (tabella 1).

Eziologia e meccanismo

La maggior parte degli autori concorda che la DBC è un processo infiammatorio principalmente asettico, sebbene la crescita batterica possa avere un ruolo nel suo sviluppo. Il drenaggio linfatico sottocutaneo e sottocutaneo è compromesso a causa della fibrosi secondaria alla dissezione ascellare estesa e/o agli episodi ricorrenti di infezione che si osservano più spesso dopo aspirazioni multiple di sieroma o altre complicazioni chirurgiche. Inoltre, la radioterapia che coinvolge il quadrante esterno superiore del seno e/o l’ascella compromette il flusso linfatico. Lo scarso drenaggio linfatico porta alla stasi linfatica, al linfedema e successivamente alla DBC.

Anche se, come descritto sopra, l’infezione non è il principale meccanismo alla base della DBC, alcuni autori ritengono che anche la proliferazione batterica potrebbe avere un ruolo; l’ostruzione linfatica predispone all’infezione a causa del ristagno di liquidi che è un mezzo eccellente per la crescita batterica. Questo si basa sull’osservazione che, in diversi casi, i sintomi si sono risolti dopo un trattamento antibiotico nonostante la crescita nulla nell’aspirato di fluido e nelle emocolture.

Extrapolando le conoscenze dal linfedema del braccio descritto molto più estesamente, sembra che il ristagno linfatico possa anche essere legato alla cellulite. Lo svuotamento ascellare causa un drenaggio linfatico alterato, che da solo o in combinazione con la fibrosi indotta dalla radioterapia porta alla stasi linfatica e al linfedema del braccio. Quest’ultimo provoca un’ulteriore stasi linfatica e aumenta il rischio di infezione nella mammella omolaterale e successivamente di DBC, mettendo i pazienti ad un rischio maggiore di sovracrescita batterica e infine di cellulite infettiva, poiché i linfatici sono la via principale per il drenaggio dei batteri. Una volta che l’infezione ha luogo, aumenta la permeabilità capillare causando un peggioramento del linfedema, e il processo entra in un circolo vizioso. E’ razionale ipotizzare che la cellulite del braccio secondaria al linfedema del braccio condivida la stessa fisiopatologia della DBC.

Fattori di rischio

Per quanto riguarda i fattori di rischio per la DBC, sono state identificate caratteristiche specifiche del paziente e/o del tumore.

L’obesità e le dimensioni del seno sono associate alla DBC, probabilmente a causa della suscettibilità alla stasi linfatica, sebbene possano esserci rapporti opposti. L’obesità è stata identificata come un fattore di rischio indipendente per la DBC ed è anche una causa di edema del braccio.

Anche la localizzazione del tumore è significativa, poiché il trattamento dei tumori nel quadrante esterno superiore o nella coda del seno ha maggiori probabilità di causare un blocco linfatico e successivamente la DBC.

Altri fattori che interrompono il drenaggio linfatico, cioè la radioterapia e la dissezione ascellare, possono anche essere responsabili della DBC. Rescigno et al. descrivono l’effetto di desquamazione indotto dalla radioterapia, un processo che può permettere un’eccessiva colonizzazione batterica della pelle. La radioterapia provoca anche la metaplasia squamosa dell’epitelio dei dotti e l’epiteliosi, che può ostruire i dotti mammari e avviare una reazione infiammatoria periduttale e/o la crescita eccessiva di batteri.

Per quanto riguarda la chirurgia ascellare, la rimozione di >5 linfonodi ascellari è stata riportata come altamente associata alla DBC, e questo era statisticamente significativo. Anche se non è statisticamente provato in tutti gli studi, la dissezione dei linfonodi ascellari è stata spesso riportata per precedere la DBC. Zippel et al. hanno mostrato che tutte le 16 donne che hanno sviluppato la DBC avevano un numero medio di 16 linfonodi ascellari rimossi e tutti gli esami diagnostici (citologia e batteriologia) erano negativi. Miller et al. hanno trovato che i casi con DBC avevano un numero mediano di 25 linfonodi rimossi (range 8-35). Infine, Staren et al. hanno riferito che 10 dei 184 pazienti sottoposti a chirurgia di conservazione del seno per un tumore maligno hanno sviluppato la DBC, e i campioni della dissezione ascellare contenevano un numero medio di 13,3 linfonodi.

Infine, il tessuto connettivo e i disturbi correlati come la malattia di Hunter, la malattia di Hurler, la sindrome di Marfan e l’osteogenesi imperfetta possono predisporre alla DBC. Ciò è dovuto alla deposizione di acido ialuronico nei tessuti molli e nella pelle secondaria all’iperattività dei fibroblasti. L’acido ialuronico ha un alto peso molecolare che causa ritenzione idrica, edema del braccio e drenaggio linfatico compromesso, che successivamente può portare alla DBC. Lo stesso meccanismo spiega perché i pazienti con mixedema sono a maggior rischio di sviluppare cellulite. Infine, l’ipotiroidismo alla diagnosi è anche associato alla DBC, anche se non può essere un fattore indipendente. Questo può essere attribuito all’infiltrazione della pelle con glicosaminoglicani e la ritenzione idrica associata con conseguente edema del braccio, compromissione del drenaggio linfatico e DBC.

Diagnosi

La diagnosi differenziale e la gestione della DBC può essere difficile. La DBC imita e deve essere distinta dai cambiamenti maligni come il carcinoma infiammatorio ricorrente o l’angiosarcoma, quest’ultimo dei quali è stato collegato al drenaggio linfatico alterato e all’infezione cronica del seno. È interessante notare che Fodor et al. hanno descritto 5 casi di angiosarcoma preceduti da una “forma particolare di cellulite mammaria perioperatoria”. Altre entità cliniche che dovrebbero essere incluse nella diagnosi differenziale sono l’infiammazione indotta dalle radiazioni e la dermatite subacuta da radiazioni, la citosteatonecrosi, la sindrome da stasi venosa, la mastite granulomatosa, la sarcoidosi, la reazione da corpo estraneo a materiali chirurgici e la pannicolite pseudosclerodermatosa.

La diagnosi si basa sui risultati clinici di eritema, tenerezza ed edema nella mammella interessata almeno 3 mesi dopo la chirurgia conservativa del seno e più di 3 settimane dopo il completamento della radioterapia. I test di laboratorio o le indagini radiologiche non sono necessari di routine per la diagnosi e sono solitamente negativi. In particolare, le colture di fluido raccolte dal seno e dal sangue di pazienti con DBC sono negative. Spesso, la diagnosi è puramente clinica, non vengono prese colture, e i pazienti vengono trattati su base ambulatoriale. Nei casi persistenti, l’ecografia può essere utilizzata per escludere la raccolta del fluido, le emocolture per diagnosticare l’infezione e le biopsie per la possibilità remota di malignità.

La cellulite infettiva è generalmente prevista entro i primi 3 mesi post-operatori ed è associata a sintomi sistemici, febbre e leucocitosi. La DBC manca di bordi distinti o erisipeloidi all’eritema, ha una minore incidenza di sintomi sistemici e mostra uno sviluppo più insidioso e un decorso indolente.

Trattamento

Non ci sono prove chiare su come la DBC debba essere gestita al meglio. Poiché non c’è una prova chiara del fatto che le infezioni batteriche abbiano un ruolo nello sviluppo della DBC, il trattamento antibiotico è controverso. Molti autori suggeriscono agenti antinfiammatori o la sola osservazione (tabella 1). Nello studio di Zippel et al. , i pazienti con risultati ecografici di raccolta di fluido sono stati sottoposti ad aspirazione di fluido, ma le colture erano negative. A 16 pazienti è stata diagnosticata la DBC e solo 3 hanno ricevuto un trattamento antibiotico senza apparente effetto immediato. I restanti 13 sono stati sottoposti solo all’osservazione e i sintomi si sono risolti senza antibiotici, suggerendo che si tratta di un processo infiammatorio asettico.

D’altra parte, Indelicato et al. suggeriscono che la DBC dovrebbe essere inizialmente trattata con 10-14 giorni di antibiotici. Le indagini invasive prima di un ciclo empirico di antibiotici sono sconsigliate, poiché introducono ulteriori traumi e rischi di infezione in un tessuto mammario già vulnerabile e mettono più a dura prova la paziente. Secondo questo studio, il 92% delle loro pazienti ha ricevuto antibiotici empirici per coprire gli streptococchi β-emolitici e lo Staphylococcus aureus e la maggior parte di loro non ha avuto bisogno di ulteriore gestione. Hanno anche sottolineato l’importanza di educare i pazienti per quanto riguarda i segni e i sintomi della DBC al fine di cercare una revisione chirurgica precoce.

Nel rapporto di Staren et al. , gli antibiotici orali sono stati somministrati in 5 pazienti e 4 di loro hanno avuto la risoluzione dei sintomi entro 1-2 settimane di trattamento. L’1 paziente in cui la cellulite non si è risolta con gli antibiotici è stato sottoposto a una biopsia del nucleo che ha mostrato cambiamenti infiammatori cronici. Gli agenti antinfiammatori sono stati dati in 2 pazienti e i sintomi si sono risolti entro 2 settimane a 7 mesi; l’osservazione da sola è stata decisa in 3 pazienti.

Anche se la malignità è rara, se la condizione persiste per più di 4 mesi, una biopsia del nucleo dovrebbe essere eseguita per escludere un carcinoma ricorrente o primario. Staren et al. hanno descritto 5 casi di cellulite persistente per più di 4 mesi che sono stati sottoposti a biopsia del nucleo; 1 di questi ha dimostrato di ospitare una malignità. Indelicato et al. hanno anche avuto 1 caso di recidiva maligna nella loro serie di pazienti con DBC; tuttavia, non vengono fornite ulteriori informazioni.

Sapendo che il linfedema del braccio aumenta il rischio di DBC, Miller et al. hanno suggerito l’educazione del paziente sulla gestione del linfedema del seno e del braccio, che può portare a un passaggio dal trattamento secondario alla prevenzione primaria. Nelle cliniche senologiche ambulatoriali o nelle cliniche per il linfedema, ai pazienti viene mostrato come eseguire il massaggio del linfedema, la terapia compressiva, la cura della pelle e l’esercizio fisico allo scopo di ripristinare l’equilibrio tra il carico proteico linfatico e il trasporto della linfa. In questo studio, 8 delle 181 pazienti che si sono sottoposte alla conservazione del seno e alla rimozione dei linfonodi ascellari hanno presentato una DBC. 6 degli 8 casi hanno risposto agli antibiotici ambulatoriali con risoluzione dei sintomi; 4 di questi hanno risposto a una singola dose di antibiotici orali e i restanti 2 hanno richiesto 1 o 2 dosi aggiuntive. 2 degli 8 casi totali con sintomi gravi (febbre, aumento dei globuli bianchi ma emocolture negative) hanno richiesto il ricovero in ospedale e antibiotici per via endovenosa.

Nello studio di Rescigno et al. 5 degli 11 pazienti sono stati trattati con antibiotici con risoluzione dei sintomi entro 1-8 settimane. 2 su 11 pazienti hanno presentato una cellulite cronica ricorrente (intervallo dalla radioterapia alla cellulite 30-52 mesi) e sono stati trattati con antibiotici orali nella maggior parte dei casi. 4 degli 11 pazienti hanno sviluppato una cellulite cronica persistente (intervallo dalla radioterapia alla cellulite 3-4 mesi). 1 paziente è stata sospesa dagli antibiotici dopo 1 anno e trattata con crema steroidea topica con miglioramento dei sintomi.

Conclusione

La DBC è una condizione clinica con eritema diffuso del seno, edema, tenerezza e leggero calore, che si verifica almeno 3 mesi dopo la chirurgia conservativa del seno e più di 3 settimane dopo la conclusione della radioterapia a causa della circolazione linfatica alterata. Non ci sono grandi sintomi sistemici, ma se i sintomi si verificano, sono lievi con leucocitosi di basso grado e febbre; le colture del sangue sono negative. Questo modello clinico suggerisce una patogenesi diversa dalla comune infezione post-operatoria che di solito si manifesta prima nel decorso post-operatorio. Le indagini di laboratorio o di imaging non sono necessarie per la diagnosi. La diagnosi differenziale dovrebbe includere il carcinoma mammario ricorrente/infiammatorio e l’angiosarcoma, e se i sintomi persistono dopo 4 mesi di trattamento, si suggerisce una biopsia. L’educazione del paziente sulla presentazione dei sintomi e la gestione o anche la prevenzione del linfedema mammario possono ottimizzare il risultato clinico della DBC. E’ discutibile se gli antibiotici siano di qualche beneficio nonostante siano dati frequentemente. Anche i farmaci antinfiammatori vengono occasionalmente somministrati.

Contributo degli autori

EG, ML, KM: contributi sostanziali all’ideazione e alla progettazione; EG, ML, CA, KM: stesura del manoscritto e revisione critica per importanti contenuti intellettuali; EG, ML, CA, KM: approvazione finale della versione da pubblicare.

Dichiarazione di divulgazione

Nessun finanziamento è stato ricevuto per questo studio. I dati e i materiali sono stati estratti da articoli pubblicati disponibili su PubMed. Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.

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