Doubling-down sulla funzione della proteina prionica nella malattia di Alzheimer

Il misfolding della proteina prionica (PrP) è ampiamente riconosciuto come l’evento causale nelle malattie prioniche trasmissibili (PrD); tuttavia, la PrP è stata anche proposta per svolgere un ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD). I ruoli proposti della PrP nell’AD includono la stimolazione della deposizione di amiloide e la trasduzione di segnali tossici attraverso il legame al peptide β-amiloide (Aβ) associato all’AD. Inoltre, le comorbidità della PrD includono cambiamenti neuropatologici simili all’AD, suggerendo che la PrD potrebbe promuovere la formazione di una patologia simile all’AD.

Per studiare le co-patologie PrD-AD, Qin et al. hanno creato un modello di “doppia malattia”. Gli autori hanno incrociato due linee di topi: una che rappresenta AD genetica e una che sviluppa PrD genetica, causata da mutazioni all’interno dei geni APP/PS1 e prnp, rispettivamente. Anche se non hanno trovato una differenza nella propensione della PrP mutante a promuovere la deposizione di placche Aβ rispetto agli animali wild-type, hanno identificato una funzione inedita della PrP. Le placche Aβ prodotte nei topi con PrP mutante, e nei topi privi di PrP, hanno mostrato un maggiore rapporto di colorazione intracellulare ed extracellulare. Ulteriori indagini hanno scoperto che la PrP di tipo selvaggio potrebbe legarsi e consegnare l’Aβ intraneuronale agli esosomi per la secrezione. L’inclusione della PrP nelle placche Aβ è stata proposta come un sottoprodotto di questa funzione di trasportatore. Gli autori suggeriscono che la nuova funzione di trasportatore identificata non si esclude a vicenda dalle funzioni identificate in precedenza, poiché ognuna dipende dalla capacità della PrP di legare l’Aβ.

Con un carico di placche ancora evidente nei modelli di topi AD knock-out PrP, l’idoneità della PrP come obiettivo terapeutico per l’AD rimane da determinare. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che anche se il knock-down della PrP in tarda età ha poco impatto sulla patologia della placca, recupera la funzione comportamentale e sinaptica. Cambiare la posizione intra-/extra-cellulare della deposizione di Aβ alterando il suo traffico può essere una spiegazione per i benefici osservati della perdita di PrP. Puntare sulle vie attraverso le quali l’Aβ viene espulso dalle cellule e sui partner di legame coinvolti può rappresentare un’interessante strategia di indagine terapeutica.