Due farmaci uniscono le forze contro il COVID-19

Due farmaci, tra cui uno sviluppato da un ricercatore del Boston Children’s Hospital, inibiscono il virus SARS-CoV-2 che causa la COVID-19 nei test sulle cellule umane. Entrambi i farmaci, vacuolin-1 e apilimod, originariamente sviluppati anni fa, prendono di mira un grande enzima chiamato PIKfyve kinase. Prima di questo studio, si sapeva poco sul ruolo di questo enzima nell’infezione da COVID-19. I dettagli della scoperta sono pubblicati in un articolo su PNAS.

“I nostri risultati mostrano che prendere di mira questa chinasi attraverso una piccola molecola antivirale contro la SARS-CoV-2 può essere una strategia efficace per ridurre la progressione o la gravità della COVID-19,”dice l’autore Tomas Kirchhausen, PhD, del programma di medicina cellulare e molecolare al Boston Children’s, che ha scoperto la vacuolina-1. Apilimod non è stato sviluppato da Kirchhausen, ma da una società chiamata LAM Therapeutics.

Studi precedenti hanno mostrato efficacia contro Ebola

Quando Kirchhausen ha scoperto la vacuolina-1 16 anni fa, ha pubblicato un documento che descrive ciò che fa in una varietà di tipi di cellule. Diversi anni dopo, Kirchhausen ha iniziato una lunga collaborazione con i colleghi della Harvard Medical School in un Centro per l’eccellenza nella ricerca traslazionale (CETR) incentrato su piccole molecole contro i virus emergenti. Hanno dimostrato che vacuolin-1 e apilimod, che hanno una chimica simile, erano entrambi inibitori efficaci contro il virus Ebola. Non hanno pubblicato i loro risultati all’epoca.

Entrambi i farmaci prevengono l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule

Quando il COVID-19 ha iniziato a colpire duramente gli Stati Uniti all’inizio di marzo, il laboratorio di Kirchhausen al Boston Children’s ha chiuso come la maggior parte degli altri nel paese. Prima di spegnere definitivamente le luci, si è ricordato dell’efficacia della vacuolina-1 contro l’Ebola e del fatto che la cinetica di ingresso nelle cellule del virus Ebola e dei coronavirus come il SARS-CoV-2 erano simili.

Kirchhausen ha contattato Sean Whelan, PhD, che faceva parte del team CETR all’HMS ma che da allora si era trasferito alla Washington University. Insieme, il duo ha eseguito studi di biologia cellulare con il virus SARS-CoV-2 nel laboratorio di Whelan alla Washington University.

“Nel giro di una settimana, sapevamo che l’apilimod funzionava estremamente bene nel prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule umane in laboratorio”, dice Kirchhausen che ha pubblicato per la prima volta/inizialmente questa scoperta sul sito preprint BioRxiv nell’aprile 2020.

Quell’articolo includeva anche una revisione dell’efficacia di apilimod contro Ebola e SARS-CoV-2. “Abbiamo scoperto che come l’apilimod, Vacuolin-1 è un inibitore molto forte per l’infezione virale in laboratorio”, aggiunge Kirchhausen.

In una coincidenza inaspettata, un gruppo non collegato ha pubblicato un documento correlato. In uno screening di 12.000 piccole molecole in fase clinica o approvate dalla FDA, i ricercatori hanno scoperto che l’apilimod era uno dei migliori farmaci che inibiscono la replicazione del virus SARS-CoV-2. Quel documento è stato pubblicato su Nature.

Vacuolin-1 e apilimod uniscono le forze contro COVID-19

Nel frattempo, lo sviluppo parallelo di apilimod è finito con AI Therapeutics dopo che non ha mostrato alcun beneficio negli studi clinici di fase I e II per il trattamento delle condizioni autoimmuni, il suo scopo originale. Anche se queste prove non hanno avuto successo, i test clinici di apilimod in 700 volontari sani e pazienti hanno dimostrato che non ha prodotto effetti collaterali significativi anche quando è stato dato ai pazienti per più di un anno a dosi elevate.

Dopo che il documento di Kirchhausen è apparso su BioRxiv in aprile, AI Therapeutics e Kirchhausen hanno combinato gli sforzi contro COVID-19. Utilizzando alcuni dei dati dell’articolo di Kirchhausen e le informazioni provenienti da schermi di farmaci di altri, AI Therapeutics ha ricevuto l’approvazione della FDA per studiare l’apilimod contro la COVID-19 per vedere se riduce la gravità della malattia.

Apilimod ora nella sperimentazione COVID-19

A fine luglio, AI Therapeutics ha annunciato un nuovo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con apilimod (noto come LAM-002 nello studio). Lo studio testerà la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di apilimod nel ridurre la quantità di virus in circa 142 pazienti con malattia COVID-19 ad insorgenza precoce confermata.

Guardando al futuro, Kirchhausen spera di identificare altri farmaci da somministrare oltre a un inibitore della chinasi PIKfyve. “Forse un antinfiammatorio, o altri farmaci che mirano le proteasi che attivano il virus per l’ingresso nelle cellule, oltre a qualcosa che abbattere la carica virale, come il nostro farmaco”, dice.

Sean Whelan della Washington University è co-autore corrispondente sulla carta. Yuan-Lin Kang e Yi-ying Chou da Boston Children’s sono co-autori. Ci sono anche Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen e Michael Diamond della Washington University; e Timothy K. Soh e David Cureton della Harvard Medical School.

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