Effetto AnrepAngiotensina

INTRODUZIONE

La via renina-angiotensina-aldosterone è un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei fluidi, mentre l’effetto Anrep è un aumento della contrattilità del cuore in risposta a un maggiore postcarico, come si verifica nell’ipertensione.

SENTIERO DELLA RENA

In seguito alla diminuzione della pressione sanguigna, alla stimolazione simpatica o alla diminuzione di NaCl nel tubulo distale (macula densa), le cellule granulari renali nella parete dell’arteriola afferente rilasciano la renina, un enzima che converte l’angiotensinogeno secreto dal fegato in angiotensina I; l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), prodotto dall’endotelio e quindi localizzato principalmente nei polmoni, effettua poi la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Questa svolge molti effetti attivando la via IP3-PKC: costrizione dei vasi sanguigni, aumento dell’attività del trasportatore Na/H nel tubulo prossimale, leggero aumento del rilascio di ADH e della secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L’aldosterone promuove l’assunzione di Na e l’escrezione di K nel colon e nel rene, attraverso la produzione e la migrazione dei canali ENAC e ROMK verso la membrana cellulare sul lato luminale, e la pompa Na/K verso il lato basale. Poiché questo ormone steroideo aumenta la secrezione di K, il suo rilascio dalla corteccia surrenale è anche stimolato dall’iperkaliemia. Il sodio trascina i fluidi nei vasi sanguigni, ripristinando i normali valori di pressione.

Molti disturbi coinvolgono la disregolazione del RAAS:

Iperaldosteronismo primario, è caratterizzato dalla sovrapproduzione dell’ormone mineralocorticoidealdosterone da parte delle ghiandole surrenali
-Iperaldosteronismo secondario si riferisce ad un’anomalia che indirettamente risulta nella patologia attraverso un percorso fisiologico prevedibile. Una causa è un tumore delle cellule juxtaglomerulari. Un’altra è la stenosi dell’arteria renale, in cui il ridotto apporto di sangue attraverso l’apparato juxtaglomerulare stimola la produzione di renina. Altre cause possono provenire dai tubuli: L’iporeassorbimento del sodio (come visto nelle sindromi di Bartter e Gitelman) porterà all’ipovolemia o all’ipotensione, che attiverà il sistema RAAS.
Lo pseudoiperaldosteronismo è una condizione medica che imita l’iperaldosteronismo. Come l’iperaldosteronismo, produce ipertensione associata a una bassa attività della renina plasmatica e alcalosi metabolica associata a ipokaliemia. A differenza dell’iperaldosteronismo, comporta livelli di aldosterone normali o bassi. Le cause dietetiche includono l’ingestione cronica eccessiva di liquirizia che è ricca di acido glicirrizico che inibisce la 11-β-idrossisteroide deidrogenasi; le cause genetiche includono la sindrome di Liddle.

-L’ipoaldosteronismo si riferisce alla diminuzione dei livelli dell’ormone aldosterone. Può essere dovuto a una carenza primaria, come nel morbo di Addison, o a una secondaria come nella nefropatia diabetica.
Lo pseudoipoaldosteronismo è una condizione che imita l’ipoaldosteronismo. Tuttavia, la condizione è dovuta a una mancata risposta all’aldosterone, e i livelli di questo ormone sono effettivamente elevati, a causa di una mancanza di inibizione del feedback. Lo pseudoipoaldosteronismo tipe 1 è una condizione caratterizzata da problemi di regolazione della quantità di sodio nel corpo. È innescato da mutazioni nelle subunità ENAC, e porta a iperkaliemia e acidosi metabolica. D’altra parte, lo Pseudohypoaldosteronism tipe 2 (sindrome di Gordon) riguarda mutazioni di due geni correlati (WNK1 e WNK4) che causano una disregolazione di ROMK e NCC; questo porta infine a un’ipertensione, iperkaliemia e acidosi metabolica.

EFFETTO ANREP

È stato dimostrato che l’angiotensina II e forse l’aldosterone sono implicati nell’aumento della contrattilità miocardica a seguito di un maggiore precarico o dopo il carico.

L’effetto Anrep: 100 anni dopo, 2013

Il cuore è sotto continua influenza nervosa, ormonale ed elettrofisiologica. Nonostante questo, il muscolo cardiaco ha meccanismi intrinseci per adattare la portata cardiaca ai cambiamenti delle condizioni emodinamiche. Un aumento del volume end-diastolico ventricolare sinistro (EDV), causato dall’aumento della resistenza aortica all’espulsione o dal ritorno venoso, porta immediatamente a una contrazione più potente. Questo è il ben noto meccanismo di Frank-Starling che permette al cuore di aumentare la sua produzione dopo un aumento del precarico o di mantenerla nonostante un maggiore carico successivo.

Un ruolo per lo scambiatore sarcolemmale Na+/H+ nella risposta di forza lenta allo stiramento miocardico, 1999

L’effetto Anrep: un meccanismo miocardico intrinseco, 1988

Tuttavia, dopo questo aumento iniziale della contrattilità, e nei 10-15 minuti che seguono uno stiramento improvviso, la prestazione miocardica continua ad aumentare. Nel 1912, Gleb Von Anrep ha dimostrato che dopo aver bloccato l’aorta ascendente in un cane, il suo volume diastolico finale è inizialmente aumentato, mantenendo l’eiezione sistolica come indicato dalla legge di Frank-Starling, e poi è diminuito, anche se la portata cardiaca non è stata influenzata da questo calo. Anrep ipotizzò che ciò fosse dovuto a un effetto inotropo positivo. Nel 1960, Sarnoff coniò il termine “autoregolazione omeometrica” per definire, in cuori isolati, la diminuzione progressiva della pressione end-diastolica ventricolare sinistra (EDP) che si verifica dopo il suo aumento iniziale indotto da un aumento del postcarico. Ulteriori ricerche hanno gettato nuova luce sulle vie molecolari coinvolte in questo meccanismo. L’aumento del postcarico innesca il rilascio di angiotensina II dai cardiomiociti attraverso i recettori di allungamento come le integrine. L’angiotensina II si lega al recettore AT I, poi l’endotelina-1 viene rilasciata e si lega al suo recettore, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Meccanismi alla base dell’aumento della forza e del transiente Ca++ che seguono l’allungamento del muscolo cardiaco,1999

Questa stimolazione autocrina sembra aumentare la produzione di ormoni mineralcorticoidi da parte dei miociti (anche se questo punto è attualmente in discussione, poiché le cellule miocardiche hanno un insieme molto povero di enzimi di produzione di steroidi), che agisce attraverso il recettore mineralcorticoide; è stato proposto che sia coinvolta anche la transattivazione dell’EGFR.

L’effetto Anrep richiede la transattivazione del recettore del fattore di crescita epidermico,2010

Questo percorso aumenta l’attività della NADPH ossidasi e la produzione di anioni superossidi, portando all’apertura dei canali K mitocondriali, alla conseguente depolarizzazione e all’ulteriore produzione di ROS. Le chinasi ERK1/2 e p90 sensibili al Redox fosforilano poi NHE1, che aumenta la quantità di Na nelle cellule e quindi l’attività NCX, portando più Ca nei cardiomiociti. Pertanto, questo percorso spiega l’effetto inotropo positivo a seguito di un maggiore postcarico, anche se altri meccanismi sono stati suggeriti.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

CONCLUSIONI

Ci sono abbastanza prove per suggerire che l’effetto Anrep avviene dopo una serie di eventi, con il rilascio di Ang II che accende questa cascata molecolare, e termina con un aumento del transiente Ca attraverso l’attivazione del NCX. È interessante notare che 50 anni dopo che Anrep ha riportato il suo fenomeno, Sarnoff ha coniato la parola “autorregulación”, un termine che traspare che il meccanismo risiede nel miocardio stesso. Un secolo dopo, questo è abbastanza evidente alla luce dei nuovi meccanismi autocrini/paracrini cardiaci qui descritti.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese