Effetto di applicazione di apatinib in pazienti con fallimento del trattamento standard per tumori maligni avanzati

I tumori maligni avanzati sono difficili da curare. Per la maggior parte dei tipi di cancro, la chemioterapia è ancora una delle prime scelte per il trattamento. Tuttavia, alcuni pazienti non possono aderire a un ciclo di chemioterapia efficace, e l’efficacia del trattamento e la qualità della vita sono influenzate dagli effetti collaterali della chemioterapia. Nella scelta del trattamento, sia l’efficacia che l’impatto del trattamento sulla qualità della vita dei pazienti dovrebbero essere considerati per prolungare il tempo di sopravvivenza dei pazienti con cancro avanzato e migliorare la qualità della vita. Con lo sviluppo della medicina di precisione e la ricerca approfondita sul cancro, la terapia mirata dovrebbe diventare un nuovo punto di svolta nel trattamento dei tumori maligni. Ora ci sono alcuni farmaci mirati applicati al trattamento clinico, e combinati con altri metodi di trattamento, che forniranno un nuovo concetto terapeutico per il trattamento standard di molti tumori maligni.

Oggi, le terapie mirate hanno ricevuto una grande attenzione, e i farmaci mirati anti-angiogenici sono diventati uno dei punti caldi della ricerca. Apatinib è una piccola molecola inibitore della tirosin-chinasi che inibisce VEGFR-2 e si lega a ligandi come il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare VEGFR-2 per inibire l’angiogenesi del tumore. Rispetto ai farmaci che prendono di mira VEGFR-1, apatinib, che prende di mira VEGFR-2, ha una capacità antiangiogenica superiore. Apatinib è uno dei più promettenti farmaci a bersaglio antiangiogenico. Attualmente, apatinib è stato studiato sperimentalmente in diversi tipi di cancro. I risultati hanno confermato che apatinib è un metodo efficace per il trattamento dei tumori maligni. Apatinib combinato con la chemioterapia o la terapia mirata può migliorare ulteriormente l’efficacia clinica. Inoltre, gli esperimenti correlati mostrano che apatinib è superiore ad altri farmaci anti-angiogenici e ha una buona sicurezza. Pertanto, apatinib è ragionevole ed efficace per il trattamento di diversi tumori avanzati.

In una riunione dell’American Society of Clinical Oncology nel 2014, alcuni studiosi hanno riportato uno studio clinico di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di apatinib come regime di terza linea per il cancro gastrico avanzato e i tumori della giunzione gastroesofagea. Di conseguenza, i tempi mediani di sopravvivenza globale (4,7 e 6,5 mesi) e di PFS (1,8 e 2,6 mesi) dei pazienti con cancro gastrico avanzato e tumori della giunzione gastroesofagea, rispettivamente, erano significativamente più lunghi nel gruppo apatinib che nel gruppo placebo. Apatinib ha anche mostrato una buona efficacia negli studi clinici di fase II sul cancro al seno triplo-negativo metastatico, con un ORR e un DCR del 16,7 e 66,7%, rispettivamente. Inoltre, apatinib è utilizzato anche in altri tumori, tra cui il carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule e il carcinoma epatico avanzato. Gli studi clinici di fase II su questi tumori suggeriscono che apatinib può prolungare significativamente la PFS nei pazienti e che i pazienti hanno mostrato diversi ORR e DCR. In questo studio, i pazienti hanno avuto un ORR del 16,1%, un DCR del 64,5% e una PFS mediana di 2,66 mesi, simile ai risultati dello studio precedente. I pazienti con tumori maligni multipli avanzati e fallimento del trattamento dopo il regime standard che sono stati trattati con apatinib hanno ancora mostrato risultati migliori. Inoltre, per i pazienti con punteggi ECOG da 1 a 2 e < 3 siti metastatici, questi tassi erano superiori a quelli dei pazienti con punteggi ECOG di ≥3 e ≥ 3 metastasi (entrambi P < 0,05), indicando che lo stato fisico di questi pazienti era migliorato. Più basso era il grado di progressione del tumore, migliore era l’effetto terapeutico di apatinib.

Gli studi hanno dimostrato che apatinib può inibire il pompaggio di efflusso mediato dalla P-glicoproteina (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1), multidrug resistance associated protein 1 (MRP1), ATP-binding cassette subfamily C member 1 Transporter gene (ABCC1), breast cancer resistance protein (BCRP), e ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2) per invertire la multidrug resistance nelle cellule tumorali solide. Inoltre, apatinib può anche downregolare la fosforilazione della chinasi 1/2 regolata dal segnale extracellulare e la fosforilazione della proteina chinasi B, indurre l’apoptosi e inibire la proliferazione delle cellule leucemiche HL-60 resistenti ai farmaci, e aumentare l’effetto di uccidere il trattamento con doxorubicina accoppiata sulle cellule leucemiche con alta espressione di ABCB-1 . In questo studio, l’ORR, il DCR e la PFS dei pazienti trattati con regimi di seconda e terza linea erano leggermente superiori a quelli trattati con il regime di prima linea, suggerendo che i pazienti con resistenza ai farmaci alla chemioterapia di seconda e terza linea possono ancora essere in grado di ottenere un buon effetto di trattamento con apatinib. Tuttavia, non c’era alcuna differenza significativa nel tempo DCR o PFS tra i pazienti trattati con diversi regimi (P > 0,05), che può essere legato alla piccola dimensione del campione. Vale la pena notare che i farmaci anti-angiogenici hanno anche il problema della resistenza ai farmaci, che può renderli inefficaci dopo un periodo di trattamento. Nel caso della recidiva del tumore, questo effetto può essere dovuto alle vie di segnalazione VEGFR indipendenti dal tumore, che sono compensate da altre vie di segnalazione. Ci sono anche molti studi clinici che hanno tentato di combinare apatinib con la chemioterapia per controllare la resistenza ai farmaci.

Tra i diversi tipi di tumori, il cancro neuroendocrino ha un grado di malignità relativamente alto ed è incline alla recidiva e alle metastasi. Attualmente, il trattamento principale è la chirurgia. I pazienti avanzati sono relativamente resistenti alla chemioterapia, e l’octreotide e l’everolimus sono considerati. Sunitinib e altri sono dati come farmaci di prima linea. Dei 3 pazienti con carcinoma neuroendocrino in questo studio, 1 paziente è progredito con il regime di terza linea e ha raggiunto una remissione parziale dopo il trattamento con apatinib. Il tempo di PFS è stato di 11,5 mesi. Gli altri 2 pazienti hanno mantenuto una malattia stabile con una PFS di > 9 mesi. Questi 3 pazienti stavano ancora assumendo il farmaco; 1 paziente con cancro endometriale ha ottenuto una remissione parziale e il tempo di PFS era di 4,6 mesi; 1 paziente con cancro cervicale ha anche raggiunto la malattia stabile e mantenuto la PFS per 6,2 mesi; questo paziente è attualmente in trattamento di mantenimento. Questo risultato suggerisce che apatinib può ottenere risultati migliori nei suddetti tumori rispetto ad altri tipi di tumore. Attualmente, non esiste una terapia mirata efficace per il cancro al seno triplo-negativo, e la chemioterapia è ancora il trattamento principale. Questo studio ha incluso 10 pazienti con cancro al seno avanzato, 7 dei quali avevano un cancro al seno triplo-negativo avanzato. Dopo l’applicazione di apatinib, 1 paziente è stato parzialmente sollevato, 3 pazienti hanno raggiunto una malattia stabile, e il tempo mediano di PFS era di 1,1 mesi. Quindi, apatinib può essere un trattamento efficace per i pazienti con cancro al seno triplo-negativo che hanno opzioni di trattamento limitate e prognosi sfavorevole. A causa dell’ampia copertura dei tipi di malattia in questo studio, la dimensione del campione di ogni tipo di malattia era piccola, e il valore dei risultati dell’analisi è limitato. In studi successivi, la dimensione del campione potrebbe essere considerata per un’ulteriore espansione, o un singolo tipo di malattia potrebbe essere ulteriormente studiato.

In questo studio, gli eventi avversi più comuni erano ipertensione, neutropenia e sindrome mano-piede, simili a quelli riportati in altra letteratura. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti può continuare a prendere il farmaco dopo la riduzione o la sospensione, e la tolleranza è buona. Tra i nostri pazienti, 1 paziente, che è stato trattato con capecitabina mentre assumeva apatinib, è morto di emorragia cerebrale a causa di trombocitopenia al IV stadio. Non ci sono basi definitive per dimostrare che apatinib combinato con la chemioterapia sia superiore alla terapia a singolo agente, ed è necessario uno studio clinico rigoroso per esplorare l’efficacia e la sicurezza di questo regime e per trovare un gruppo adatto alla chemioterapia.