Epatomegalia massiva secondaria ad amiloidosi con normali analisi chimiche del fegato

Abstract

L’amiloidosi da catene leggere amiloidi (AL) è una malattia delle proteine fibrose mal ripiegate, del sottotipo kappa o lambda, che possono depositarsi in uno o più organi, causata da una proliferazione di plasmacellule. Il fegato è raramente il sistema d’organo principale colpito e raramente l’unico organo interessato dal deposito di amiloide. Con il coinvolgimento epatico, i risultati di presentazione più comuni sono epatomegalia ed elevazione della fosfatasi alcalina del siero. Segnaliamo un caso di un maschio di 50 anni che ha presentato alla nostra clinica di gastroenterologia con l’epatomegalia marcata secondaria all’amiloidosi epatica, di concerto con la partecipazione del midollo osseo e la sindrome nefrotica. Le biopsie insieme alla colorazione rosso Congo hanno dimostrato il 95% di sostituzione della struttura epatica e l’80% di sostituzione del midollo osseo con deposito di amiloide. Nonostante questi risultati, le analisi chimiche del fegato, la funzione renale e l’emocromo erano normali. Il nostro caso presenta non solo la rara scoperta di un’amiloidosi epatica primaria, ma anche una presentazione atipica di questo disturbo. Anche se rara, l’amiloidosi AL dovrebbe essere in una diagnosi differenziale di qualsiasi paziente che si presenta con epatomegalia inspiegabile, proteinuria a livello nefrotico, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, affaticamento, perdita di peso o una storia di gammopatia monoclonale di significato indeterminato.

© 2020 L’autore/i. Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

L’amiloidosi comprende un raro gruppo di disturbi risultanti dal deposito extracellulare di proteine amiloidi in uno o più organi. I depositi amiloidi consistono in aggregati di proteine insolubili che formano fibrille. L’accumulo progressivo di amiloide può alterare l’architettura dei tessuti e portare a disfunzioni d’organo e, nei casi più gravi, a un’insufficienza d’organo potenzialmente letale.

L’amiloidosi a catena leggera (AL), precedentemente denominata amiloidosi primaria, rappresenta il tipo più comune di amiloidosi sistemica. Si verifica come risultato di una sovrapproduzione di catene leggere di immunoglobuline clonali in pazienti con proliferazione monoclonale di plasmacellule o altri disordini linfoproliferativi delle cellule B. La maggior parte dei pazienti affetti da amiloidosi AL ha più di 50 anni e la prevalenza e l’incidenza sono maggiori nei maschi che nelle femmine. Si verifica in circa il 10-15% di tutti i pazienti con mieloma multiplo. Il cuore è l’organo più comunemente coinvolto nell’amiloidosi AL (71% dei pazienti). Altri organi e sistemi frequentemente colpiti includono il rene, il sistema nervoso periferico e il tratto gastrointestinale.

Il coinvolgimento epatico nell’amiloidosi AL è comune, anche se raramente è l’unico organo interessato dal deposito di amiloide. Quando il fegato è coinvolto, l’amiloide si deposita nello spazio di Disse lungo i sinusoidi epatici o nelle pareti dei vasi sanguigni epatici. Le manifestazioni cliniche dell’amiloidosi epatica sono di solito lievi e includono frequentemente epatomegalia, fosfatasi alcalina sierica elevata e altre analisi chimiche del fegato. In rari casi, l’ipertensione portale, la rottura epatica o l’insufficienza epatorenale sono visti. Qui, presentiamo un caso insolito di amiloidosi epatica primaria che coinvolge un paziente con epatomegalia e sindrome nefrosica, ma con chimica epatica e funzione renale normali.

Presentazione del caso

Un uomo caucasico di 50 anni, con una storia di obesità, diabete mellito di tipo 2 controllato con metformina e insulina, ed esofagite da reflusso trattata con omeprazolo, si è rivolto alla nostra clinica con costante disagio di pienezza del quadrante superiore destro, con una perdita di peso di 18 kg nei precedenti 4 anni, compresa una perdita di peso di 4,5 kg nell’ultimo mese. Le transaminasi avevano fluttuato fino a 2 volte la norma nei 20 anni precedenti. Una biopsia epatica eseguita 15 anni prima ha rivelato una steatosi epatica con infiltrato infiammatorio moderato, focolai di necrosi frammentaria e fibrosi senza ponti. Alla presentazione, il paziente ha descritto sazietà precoce, nausea, vertigini ortostatiche, tosse cronica e atrofia muscolare. Ha negato il dolore al petto, la dispnea, le palpitazioni o i sintomi urinari. L’anamnesi familiare era positiva per il diabete mellito e il cancro colorettale, senza malattie epatiche o amiloidosi. Il paziente ha negato una storia di uso di alcol o di esposizione a fattori di rischio per l’epatite virale. Una marcata epatomegalia, prevalentemente del lobo sinistro, è stata vista su una tomografia computerizzata senza altre anomalie (Fig. 1). La colonscopia recente ha dimostrato un polipo iperplastico diminutivo.

All’esame fisico, la pressione sanguigna era 110/66, il peso 79,8 kg, e BMI 27,4. Sono stati notati capillari prominenti nella parte superiore anteriore del torace, e l’esame cardiaco era irrilevante. Il lobo epatico sinistro era palpabile 7 cm sotto lo xifoide senza splenomegalia, ascite discernibile o edema pedonale. I valori di laboratorio includevano albumina 3.6 gm/dL, fosfatasi alcalina 85 IU/L, ALT 14 IU/L, AST 24 IU/L, bilirubina totale 0.57 mg/dL, proteine totali 6.8 gm/dL, BUN 9.8 mg/dL, creatinina 0.73 mg/dL, glucosio 96 mg/dL, conta piastrinica 371.000, MCV 89, e HbA1C 5.7.

Le urine di ventiquattro ore hanno mostrato una proteina totale di 6,3 g; l’immunofissazione delle urine ha dimostrato una debole quantità di catena leggera lambda libera monoclonale e l’elettroforesi delle proteine del siero ha dimostrato un modello infiammatorio acuto. L’immunofissazione del siero non ha rilevato proteine monoclonali. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA e IgA totali erano normali o negativi. Gli studi di conduzione nervosa negli arti superiori erano normali. L’ecocardiogramma era aspecifico. La biopsia epatica ha rivelato un parenchima infiltrato con depositi amorfi, eosinofili e globulari che coinvolgono il 95% del campione, principalmente nei sinusoidi con rari epatociti intatti, e fibrosi portale (Fig. 2). Una colorazione rosso Congo ha rivelato materiale congofilo con birifrangenza verde sotto luce polarizzata, confermando un’amiloide costituita da catene leggere di immunoglobuline lambda (Fig. 2). Non è stata identificata alcuna steatosi e il parenchima era negativo per il ferro. Il rapporto kappa/lambda era elevato a 34 mg/L (normale a 26,3). La beta 2 microglobulina del siero, le IgA e le IgG erano normali, con IgM leggermente diminuite. La successiva biopsia del midollo osseo ha rivelato l’80% dello spazio occupato dall’amiloide, confermato dalla colorazione rosso Congo (Fig. 3). I blasti non erano aumentati e il ferro di stoccaggio era diminuito. La popolazione di plasmacellule limitata alla catena leggera Lambda è stata rilevata mediante immunoistochimica e citometria a flusso, rappresentando il 10-20% della cellularità complessiva. Le plasmacellule monoclonali esprimevano CD 138, CD 38, CD 10 e CD 56. Un conteggio ematico completo concomitante era normale con assenza di formazione di rouleaux. L’analisi citogenetica ha mostrato un cariotipo maschile normale in tutte le cellule analizzate.

Il paziente è stato trattato con chemioterapia composta da bortezomib, ciclofosfamide e desametasone per 6 mesi e ha sviluppato una neuropatia periferica. La biopsia ripetuta del midollo osseo eseguita 7 mesi dopo la cessazione del trattamento ha dimostrato una diminuzione del numero di plasmacellule limitate alla catena leggera lambda al 3-5% della cellularità. A questo punto, i depositi amiloidi rappresentavano il 20-40% dello spazio midollare. Una terza biopsia del midollo osseo eseguita 6 mesi dopo ha rivelato un carico di plasmacellule di circa il 5-10%, con <1% di lambda light chain restricted; tuttavia, il materiale amiloide occupava il 60-80% dello spazio midollare.

Discussione

L’amiloidosi AL è rara, con un’incidenza di 10-15 pazienti per milione all’anno negli Stati Uniti. Le manifestazioni cliniche variano molto a seconda del coinvolgimento degli organi, il che può rendere difficile una diagnosi rapida. L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata è una manifestazione frequente, che si verifica in circa il 70-80% dei casi; tuttavia, i risultati aspecifici sull’ecocardiogramma lo rendono difficile da usare come caratteristica diagnostica. Il coinvolgimento epatico si presenta frequentemente con epatomegalia e anomalie chimiche della funzione epatica ed è spesso accompagnato da sindrome nefrosica (definita come proteinuria >3,5 g/24 h e ipoalbuminemia), ipotensione ortostatica, o neuropatia periferica alla diagnosi.

Anche se il coinvolgimento epatico non è insolito nell’amiloidosi AL, è particolarmente raro come organo principale colpito. Il nostro caso di amiloidosi epatica è degno di nota in diversi modi. Nonostante la sostituzione del 95% della struttura epatica con il deposito dell’amiloide, le analisi chimiche della funzione epatica del nostro paziente erano completamente normali al momento della diagnosi. Questo includeva una fosfatasi alcalina normale, che tipicamente è significativamente elevata nell’amiloidosi AL. Anche i livelli dei fattori di coagulazione erano normali, insieme ai livelli di albumina, creatinina e azoto ureico nel sangue, nonostante la concomitante sindrome nefrosica. Infine, il suo emocromo era normale nonostante la presenza di una quantità significativa di amiloide nel midollo osseo.

Il test diagnostico iniziale più comune per l’amiloidosi AL è l’immunofissazione del siero o delle urine per rilevare un’immunoglobulina monoclonale a catena leggera. La diagnosi definitiva, tuttavia, richiede la dimostrazione istologica dell’amiloide. L’aspirazione del cuscinetto di grasso o la biopsia delle ghiandole salivari sono metodi utili, anche se la sensibilità di questi metodi può non riuscire a dimostrare i depositi di amiloide, nel qual caso potrebbero essere necessarie biopsie organo-specifiche. Nel nostro paziente, l’immunofissazione delle urine ha dimostrato una debole catena leggera lambda libera. Anche la proteinuria, un altro reperto caratteristico dell’amiloidosi AL, era presente. Poiché i disturbi diversi dall’amiloidosi AL possono anche provocare una proteinuria di tipo nefrotico con catena leggera libera di lambda nelle urine, è stata eseguita una biopsia epatica per confermare la diagnosi. Il metodo preferito di biopsia epatica nei casi di sospetta amiloidosi AL è un approccio transgiugulare. Sono state segnalate complicazioni emorragiche in seguito alla biopsia epatica per sospetta amiloidosi; tuttavia, il tasso di incidenza globale è riportato essere di circa il 5%.

La strategia di trattamento primario per l’amiloidosi AL utilizza la chemioterapia con l’obiettivo di colpire il clone sottostante delle cellule plasmatiche o delle cellule B. Il trattamento attuale utilizza un inibitore del proteasoma, in genere bortezomib, in combinazione con agenti alchilanti (melfalan o ciclofosfamide) e desametasone. Circa il 25% dei pazienti con amiloidosi AL soddisfa i requisiti di ammissibilità per il trapianto autologo di cellule staminali, che è spesso combinato con la chemioterapia. Il nostro paziente è stato trattato con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone senza trapianto autologo di cellule staminali, un regime che produce un tasso di risposta del 40% quando il fegato è l’organo primario coinvolto. Oggi, gli sforzi per inibire la formazione dell’amiloide o promuovere la sua distruzione hanno incontrato un successo limitato.

La prognosi dell’amiloidosi AL dipende dai sistemi di organi interessati, ma è spesso scarsa quando è coinvolto il cuore. La sopravvivenza mediana dell’amiloidosi AL complicata da una grave miopatia cardiaca è <1 anno. Fattori come l’iperbilirubinemia e l’aumento del numero di plasmacellule sono associati a una sopravvivenza complessiva più breve. Nei pazienti con amiloidosi epatica primaria, la sopravvivenza mediana è riportata essere <1 anno. Questi scarsi risultati possono essere attribuiti in parte alla diagnosi e alla terapia ritardata. I dati raccolti dall’Amyloid Research Consortium indicano che il 37% dei pazienti viene diagnosticato 1 anno dopo l’insorgenza dei sintomi iniziali e tipicamente con malattia avanzata. Se l’amiloidosi AL non viene trattata, può culminare in una rapida insufficienza epatorenale. Quando l’amiloidosi AL viene trattata, la quantità di plasmacellule clonalmente anormali residue è considerata l’indicatore principale della risposta al trattamento, piuttosto che l’amiloide residua che può variare da campione a campione.

Oggi, il nostro paziente è stabile 2 anni dopo la cessazione della chemioterapia, con un carico residuo di plasmacellule lambda di <1% delle cellule, rispetto al 10-20% delle cellule viste nella biopsia iniziale del midollo osseo. I fattori che possono aver contribuito a una prognosi migliore in questo caso includono il fegato come organo principale colpito, nessun coinvolgimento cardiaco e una normale funzione epatica e renale.

In conclusione, l’amiloidosi AL può manifestarsi in un ampio spettro di presentazioni, compresa la malattia organo-specifica, come l’amiloidosi epatica primaria descritta in questo paziente. Anche se l’amiloidosi AL è rara e i segni e i sintomi sono spesso aspecifici, dovrebbe essere nella diagnosi differenziale di qualsiasi paziente che si presenta con epatomegalia inspiegabile, proteinuria di tipo nefrotico, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, affaticamento, perdita di peso o una storia di gammopatia monoclonale di significato indeterminato.

Dichiarazione di etica

Il consenso informato a pubblicare questo lavoro è stato ottenuto dal paziente. Il nome del paziente non è menzionato in questo rapporto né altre informazioni sanitarie protette (PHI). La University of Idaho Institutional Review Board (IRB) ha esaminato questo rapporto e ha determinato che l’approvazione dell’IRB non è necessaria per la pubblicazione.

Disclosure Statement

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Fonti di finanziamento

Non ci sono fonti di finanziamento da segnalare.

Contributi degli autori

L.J.H. è stato il medico curante del paziente. Tutti gli autori hanno dato contributi sostanziali all’analisi e all’interpretazione dei dati e alla stesura e revisione del manoscritto. Tutti gli autori hanno approvato la bozza finale da presentare.

Contatti autore

Articolo / Dettagli pubblicazione

Licenza ad accesso aperto / Dosaggio dei farmaci / Disclaimer

Questo articolo è concesso in licenza sotto la Creative Commons Attribuzione-Non commerciale 4.0 Licenza Internazionale (CC BY-NC). L’uso e la distribuzione per scopi commerciali richiede un permesso scritto. Dosaggio del farmaco: Gli autori e l’editore hanno compiuto ogni sforzo per assicurare che la selezione e il dosaggio dei farmaci indicati in questo testo siano in accordo con le attuali raccomandazioni e pratiche al momento della pubblicazione. Tuttavia, in vista della ricerca in corso, dei cambiamenti nei regolamenti governativi e del flusso costante di informazioni relative alla terapia farmacologica e alle reazioni ai farmaci, il lettore è invitato a controllare il foglietto illustrativo di ogni farmaco per qualsiasi cambiamento nelle indicazioni e nel dosaggio e per le avvertenze e le precauzioni aggiunte. Questo è particolarmente importante quando l’agente raccomandato è un farmaco nuovo e/o di uso poco frequente. Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e collaboratori e non degli editori e dei redattori. L’apparizione di pubblicità e/o di riferimenti a prodotti nella pubblicazione non è una garanzia, un avallo o un’approvazione dei prodotti o dei servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza. L’editore e i redattori declinano ogni responsabilità per qualsiasi danno a persone o proprietà derivante da idee, metodi, istruzioni o prodotti menzionati nel contenuto o nelle pubblicità.