Etichetta: ANTIZOL- fomepizolo iniezione

Meccanismo d’azione: Antizol® (fomepizolo) è un inibitore competitivo dell’alcol deidrogenasi. L’alcol deidrogenasi catalizza l’ossidazione dell’etanolo ad acetaldeide. L’alcool deidrogenasi catalizza anche le fasi iniziali del metabolismo del glicole etilenico e del metanolo ai loro metaboliti tossici.

Il glicole etilenico, il componente principale della maggior parte degli antigelo e dei refrigeranti, è metabolizzato in glicocaldeide, che subisce successive ossidazioni sequenziali per produrre glicolato, gliossilato e ossalato. Il glicolato e l’ossalato sono i sottoprodotti metabolici principalmente responsabili dell’acidosi metabolica e del danno renale visto nella tossicosi da glicole etilenico. La dose letale di glicole etilenico negli esseri umani è di circa 1,4 mL/kg.

Il metanolo, il componente principale del liquido per tergicristalli, viene lentamente metabolizzato tramite l’alcol deidrogenasi in formaldeide con successiva ossidazione tramite la formaldeide deidrogenasi per produrre acido formico. L’acido formico è principalmente responsabile dell’acidosi metabolica e dei disturbi visivi (per esempio, diminuzione dell’acuità visiva e potenziale cecità) associati all’avvelenamento da metanolo. Una dose letale di metanolo negli esseri umani è di circa 1-2 mL/kg.

Fomepizolo ha dimostrato in vitro di bloccare l’attività dell’enzima alcol deidrogenasi nel cane, nella scimmia e nel fegato umano. La concentrazione di fomepizolo alla quale l’alcol deidrogenasi è inibita del 50% in vitro è di circa 0,1 μmol/L.

In uno studio sui cani a cui è stata somministrata una dose letale di glicole etilenico, a tre animali ciascuno è stato somministrato fomepizolo, etanolo, o lasciato non trattato (gruppo di controllo). I tre animali del gruppo non trattato sono diventati progressivamente ottundenti, moribondi e sono morti. Alla necroscopia, tutti e tre i cani avevano gravi danni tubulari renali. Il fomepizolo o l’etanolo, somministrati 3 ore dopo l’ingestione di glicole etilenico, attenuarono l’acidosi metabolica e prevennero il danno tubulare renale associato all’intossicazione da glicole etilenico.

Diversi studi hanno dimostrato che concentrazioni plasmatiche di Antizol® di circa 10μmol/L (0,82 mg/L) nelle scimmie sono sufficienti a inibire il metabolismo del metanolo in formiato, che è anche mediato dall’alcol deidrogenasi. Sulla base di questi risultati, le concentrazioni di Antizol® negli esseri umani nell’intervallo da 100 a 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) sono state mirate ad assicurare concentrazioni plasmatiche adeguate per un’efficace inibizione dell’alcol deidrogenasi.

In volontari sani, dosi orali di Antizol® (10-20 mg/kg) hanno ridotto significativamente il tasso di eliminazione di dosi moderate di etanolo, che viene anche metabolizzato attraverso l’azione dell’alcol deidrogenasi (vedere PRECAUZIONI, Interazioni farmacologiche).

Farmacocinetica: L’emivita plasmatica di Antizol® varia con la dose, anche in pazienti con funzione renale normale, e non è stata calcolata.

Distribuzione: Dopo infusione endovenosa, Antizol® si distribuisce rapidamente nell’acqua corporea totale. Il volume di distribuzione è compreso tra 0,6 L/kg e 1,02 L/kg.

Metabolismo: Nei volontari sani, solo l’1-3,5% della dose somministrata di Antizol® (7-20 mg/kg per via orale e IV) è stato escreto invariato nelle urine, indicando che il metabolismo è la principale via di eliminazione. Nell’uomo, il principale metabolita di Antizol® è il 4-carbossipirazolo (circa l’80-85% della dose somministrata), che viene escreto nelle urine. Altri metaboliti di Antizol® osservati nelle urine sono il 4-idrossimetilpirazolo e i coniugati N-glucuronidi del 4-carbossipirazolo e del 4-idrossimetilpirazolo.

Escrezione: L’eliminazione di Antizol® è meglio caratterizzata dalla cinetica di Michaelis-Menten dopo dosi acute, con un’eliminazione saturabile che si verifica a concentrazioni ematiche terapeutiche.

Con dosi multiple, Antizol® induce rapidamente il proprio metabolismo attraverso il sistema del citocromo P450 a funzione mista ossidasi, che produce un aumento significativo del tasso di eliminazione dopo circa 30-40 ore. Dopo l’induzione enzimatica, l’eliminazione segue la cinetica del primo ordine.

Popolazioni speciali:

Geriatrici: Antizol® (fomepizolo) Injection non è stato studiato sufficientemente per determinare se la farmacocinetica differisce per una popolazione geriatrica.

Pediatrico: Antizol® non è stato sufficientemente studiato per determinare se la farmacocinetica differisce in una popolazione pediatrica.

Gender: Antizol® non è stato studiato a sufficienza per determinare se la farmacocinetica differisce tra i generi.

Insufficienza renale: I metaboliti di Antizol® sono escreti per via renale. Non sono stati fatti studi farmacocinetici definitivi per valutare la farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: Antizol® viene metabolizzato attraverso il fegato, ma non sono stati fatti studi farmacocinetici definitivi in soggetti con malattia epatica.

Studi clinici: L’efficacia di Antizol® nel trattamento dell’intossicazione da glicole etilenico e metanolo è stata studiata in due studi clinici prospettici negli Stati Uniti senza gruppi di controllo concomitanti. Quattordici dei 16 pazienti dello studio sul glicole etilenico e 7 degli 11 pazienti dello studio sul metanolo sono stati sottoposti a emodialisi a causa di una grave intossicazione (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Tutti i pazienti hanno ricevuto Antizol® poco dopo il ricovero.

I risultati di questi due studi forniscono la prova che Antizol® blocca il metabolismo del glicol etilenico e del metanolo mediato dall’alcol deidrogenasi in ambito clinico. In entrambi gli studi, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti tossici del glicol etilenico e del metanolo non sono aumentate nelle fasi iniziali del trattamento. Il rapporto con la terapia Antizol®, tuttavia, è stato confuso dall’emodialisi e dalle significative concentrazioni di etanolo nel sangue in molti dei pazienti. Tuttavia, nei periodi successivi alla dialisi, quando le concentrazioni di etanolo erano insignificanti e le concentrazioni di glicole etilenico o di metanolo erano > 20 mg/dL, la sola somministrazione di Antizol® ha bloccato qualsiasi aumento delle concentrazioni di glicolato o di formiato, rispettivamente.

In uno studio francese separato, 5 pazienti hanno presentato concentrazioni di glicole etilenico che andavano da 46,5 a 345 mg/dL, concentrazioni ematiche di etanolo insignificanti e una funzione renale normale. Questi pazienti sono stati trattati con il solo fomepizolo senza emodialisi, e nessuno ha sviluppato segni di danno renale.

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