Farmaci anticolinergici – Definizione e classificazione

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Definizione dei farmaci anticolinergici

I farmaci anticolinergici o antagonisti colinergici sono farmaci che si legano ai recettori colinergici (muscarinici e nicotinici) per prevenire l’effetto dell’acetilcolina e altri agonisti colinergici. Questi farmaci sono anche chiamati parasimpaticolitici. I farmaci anticolinergici sono classificati in 3 gruppi: farmaci antimuscarinici, farmaci antinicotinici (bloccanti neuromuscolari e gangliari), e rigeneratori della colinesterasi.

Gli anticolinergici sono classificati secondo i recettori che sono colpiti:

Agenti antimuscarinici

Agenti antimuscarinici operano sui recettori muscarinici dell’acetilcolina. I recettori muscarinici dell’acetilcolina, o mAChR, sono recettori dell’acetilcolina. Sono stati determinati cinque sottotipi di recettori muscarinici, chiamati da M1 a M5. I recettori M1, M3 e M5 sono accoppiati con le proteine Gq, mentre i recettori M2 e M4 sono accoppiati con le proteine Gi/o.

I recettori formano complessi proteina G-recettore nelle membrane cellulari di alcuni neuroni e altre cellule. Svolgono diversi ruoli, tra cui quello di agire come il principale recettore finale stimolato dall’acetilcolina rilasciata dalle fibre postgangliari nel sistema nervoso parasimpatico. La maggior parte dei farmaci anticolinergici sono antimuscarinici.

Agenti antinicotinici

Gli agenti antinicotinici operano sui recettori nicotinici dell’acetilcolina. La maggior parte di questi sono rilassanti del muscolo scheletrico non depolarizzanti per uso chirurgico che sono strutturalmente legati al curaro. Molti di questi farmaci sono agenti depolarizzanti.

Droghe antimuscariniche

• Atropina
• Benztropina
  

  Immagine: “Struttura chimica di un analogo della benztropina” di Ed (Edgar181) – Opera propria. Licenza: Public Domain

• Ciclopentolato
• Darifenacina
• Fesoterodina
• Ipratropio
• Ossibutinina
• Scopolamina
• Solifenacina
• Tiotropio
• Tolterodina
• Trifenidile
• Tropicamide
• Cloruro di crospio

Queste sono ulteriormente classificate in:

Bloccanti selettivi M1: Pirenzepina e telenzepina

Bloccanti non selettivi: Atropina

Farmacocinetica dei farmaci antimuscarinici

• L’tropina è un alcaloide terziario amminico della belladonna. È relativamente solubile nei lipidi e attraversa facilmente le barriere di membrana. L’atropina ha un’alta affinità per i recettori muscarinici.
• Eliminato parzialmente dal metabolismo nel fegato e parzialmente invariato nelle urine.
• L’emivita è 2-4 ore e la durata di azione è 4-8 ore. Tuttavia, la ritenzione oculare è più di 72 ore.

Meccanismo d’azione dei farmaci antimuscarinici

Gli agenti bloccanti muscarinici si legano competitivamente e impediscono all’acetilcolina di legarsi ai siti. Tuttavia, le loro azioni antagoniste possono essere ridotte aumentando la concentrazione degli agonisti muscarinici.

Ricordate sempre: La loro azione sui sistemi d’organo sarà sempre opposta a quella degli agonisti colinergici.

Effetto dei farmaci antimuscarinici sui sistemi d’organo

Sistema nervoso centrale (SNC): Gli agenti antimuscarinici producono effetti di sedazione, amnesia, delirio, anti-motion sickness e antiparkinson.

Scopolamina ha una maggiore e più lunga durata di azione sul SNC rispetto all’atropina. È il farmaco più efficace contro la cinetosi disponibile. Ha anche un effetto insolito di bloccare la memoria a breve termine. Produce sedazione a basse dosi ed eccitazione ad alte dosi. Produce euforia ed è suscettibile di abuso.

Per la cinetosi, è disponibile come cerotto topico che è efficace per 3 giorni e può essere usato come farmaco profilattico. È anche usato per la nausea e il vomito postoperatorio.

Benztropina, biperiden e triexifenidile sono usati nel parkinsonismo come coadiuvanti quando i pazienti non rispondono alla levodopa.

Occhio: Meccanismo d’azione è attraverso il blocco dei recettori M3.

I farmaci antimuscarinici somministrati topicamente all’occhio causano midriasi, cicloplegia e perdita di accomodazione. I farmaci vengono assorbiti dal sacco congiuntivale nell’occhio.

La durata d’azione varia per ogni farmaco: atropina (> 72 ore), omatropina (24 ore), ciclopentolato (2-12 ore) e tropicamide (0,5-4 ore).

Importante: tra i bloccanti dei recettori muscarinici, la tropicamide ha una durata d’azione più breve.

Bronchi: Meccanismo d’azione è il blocco dei recettori M3, promuovendo così la broncodilatazione.

Atropina è usata parenteralmente per diminuire le secrezioni durante l’anestesia generale.

Ipratropio è usato per inalazione per promuovere la broncodilatazione nell’asma e nella BPCO. Poiché è scarsamente assorbito e rapidamente metabolizzato, gli effetti antimuscarinici fuori dal polmone, come tachicardia e aritmie, sono meno probabili. Viene somministrato 4 volte al giorno.

Tiotropio, un farmaco più recente, viene somministrato una volta al giorno.

Interno: Meccanismo d’azione è il blocco dei recettori M1 e M3.

Atropina e scopolamina agiscono come i più potenti agenti antispastici diminuendo la motilità gastrica. La dose di atropina usata per l’azione antispasmodica diminuisce anche la secrezione di saliva, l’accomodazione oculare e la minzione. A causa di questi effetti, la compliance con l’atropina è diminuita.

I farmaci antimuscarinici come l’atropina, la metscopolamina e la propantelina possono essere usati nell’ulcera peptica a causa del loro effetto sul blocco della secrezione acida; tuttavia, non sono usati attualmente perché sono inferiori ai bloccanti H2 e agli inibitori della pompa protonica per questa indicazione.

Vescica: ossibutinina e tolterodina sono usati per ridurre l’urgenza nella cistite lieve e per ridurre gli spasmi della vescica dopo la chirurgia urologica.

Tolterodina, darifenacina, solifenacina e fesoterodina sono usati per il trattamento dell’incontinenza da stress.

L’ossibutinina è disponibile come cerotto transdermico, che è meglio tollerato grazie ai minori effetti collaterali.

Cardiovascolare: Una bassa dose di atropina blocca i recettori M1 sui neuroni presinaptici e diminuisce la frequenza cardiaca. Una dose elevata di atropina blocca i recettori M2 al nodo senoatriale (SA) e aumenta la frequenza cardiaca.

Secrezioni: L’atropina blocca i recettori muscarinici nelle ghiandole salivari producendo secchezza della bocca (xerostomia). Le ghiandole del sudore e le ghiandole lacrimali sono similmente colpite, con conseguente diminuzione delle secrezioni.

Usi terapeutici dei farmaci antimuscarinici

L’atropina è usata come agente antispasmodico; per trattare la bradicardia; come agente antisecretorio per bloccare le secrezioni nel tratto respiratorio superiore e inferiore prima della chirurgia, e per trattare avvelenamento da organofosforo e overdose di anticolinesterasi come la fisostigmina.

Scopolamina è usata per la cinetosi.

Effetti avversi dei farmaci antimuscarinici

Gli effetti avversi o la tossicità degli agenti antimuscarinici possono essere descritti con la mnemotecnica “secco come un osso, rosso come una barbabietola, pazzo come un cappellaio.”

L’atropina causa l’inibizione della secrezione delle ghiandole sudoripare, causando ipertermia nei bambini e negli anziani, che viene chiamata febbre da atropina. A causa dell’inibizione della sudorazione, salivazione e lacrimazione, si dice “secco come un osso”.

Grandi dosi di atropina causano tachicardia e aritmie e anche un blocco della conduzione intraventricolare, che è difficile da trattare.

Nei pazienti anziani, l’atropina causa glaucoma ad angolo chiuso; può anche causare ritenzione urinaria negli uomini con iperplasia prostatica.

Costipazione e visione offuscata sono effetti avversi comuni di agenti antimuscarinici in tutti i gruppi di età.

Tossicità del SNC da agenti antimuscarinici include sedazione, amnesia, delirio, allucinazione (‘pazzo come un cappellaio’) e convulsioni.

Dilatazione dei vasi cutanei delle braccia, della testa, del collo e del tronco è visto in overdose di atropina, che è chiamato flush atropina (‘rosso come una barbabietola’).

Atropina ad una dose di 0,5 mg provoca bradicardia, secchezza della bocca e inibizione della sudorazione. A 5 mg, provoca tachicardia, palpitazioni, marcata secchezza della bocca, midriasi e offuscamento della vista. Ad una dose > 10 mg, causa allucinazioni, delirio e coma.

Trattamento della tossicità

Trattamento della tossicità è solitamente sintomatico.

Importante: tachicardia grave richiede la somministrazione cutanea di piccole dosi di fisostigmina.

Ipertermia è gestita con coperte di raffreddamento o raffreddamento evaporativo.

Contraindicazioni dei farmaci antimuscarinici

Gli agenti antimuscarinici devono essere usati con cautela nei bambini a causa del pericolo di ipertermia.

I farmaci antimuscarinici sono controindicati negli individui con glaucoma ad angolo chiuso e negli uomini con iperplasia prostatica.

Farmaci antinicotinici

I farmaci antinicotinici sono classificati in due tipi:

1. Agenti bloccanti neuromuscolari
2. Bloccanti gangliari

Agenti bloccanti neuromuscolari

Questi sono ulteriormente classificati in due classi:

1. Bloccanti non depolarizzanti: Pancuronio, cisatracurio, rocuronio, vecuronio
2. Bloccanti depolarizzanti: Succinilcolina

Queste classi di farmaci agiscono come antagonisti (tipo non depolarizzante) e agonisti (tipo depolarizzante) ai recettori della piastra terminale della giunzione neuromuscolare.

A basse dosi, producono un rilassamento muscolare completo, facilitando il loro uso nell’intubazione tracheale durante la chirurgia. Permettono anche un recupero veloce dall’anestesia e diminuiscono la depressione respiratoria postoperatoria.

Meccanismo d’azione dei bloccanti non depolarizzanti

Questi agenti sono anche chiamati bloccanti competitivi. A basse dosi, questi farmaci competono con l’ACh al recettore senza stimolarlo, impedendo così la depolarizzazione della membrana delle cellule muscolari e inibendo la contrazione muscolare.

Questo effetto può essere invertito dalla somministrazione di inibitori della colinesterasi come la neostigmina e l’edrofonio, che aumentano la concentrazione di ACh alle giunzioni neuromuscolari, e anche dalla stimolazione elettrica diretta.

A dosi elevate, questi farmaci bloccano il canale ionico alla piastra terminale del motore, riducendo la trasmissione neuromuscolare. Questo effetto non può essere invertito dagli inibitori della colinesterasi e dalla stimolazione elettrica.

La suscettibilità ai farmaci segue questo ordine: i piccoli muscoli contraenti del viso e degli occhi sono paralizzati per primi, seguiti dai muscoli delle dita, degli arti, del collo e del tronco e, infine, il diaframma. Il recupero avviene nell’ordine inverso.

Il rocuronio ha la più rapida insorgenza dell’azione a 60-120 sec.

Farmacocinetica dei bloccanti non depolarizzanti

Questi farmaci vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare. Questi agenti non sono efficaci quando somministrati per via orale.

A causa della presenza di un’ammina quaternaria nella loro struttura, non vengono assorbiti attraverso l’intestino. Inoltre, non attraversano le membrane cellulari e le barriere emato-encefaliche.

Questi farmaci non sono metabolizzati e vengono ridistribuiti. Pancuronio, metocurina, pipecuronio e tubocurarina sono escreti invariati nelle urine e hanno una durata d’azione di meno di 30 min.

Vecuronio e rocuronio sono escreti invariati nella bile e hanno una durata d’azione di 10-20 min.

In aggiunta al metabolismo epatico, l’atracurio viene eliminato tramite un altro metodo chiamato eliminazione Hoffman, che è una rapida ripartizione spontanea che porta alla formazione di laudanosina. La laudanosina in alta concentrazione causa convulsioni.

Cisatracurio (uno stereoisomero di atracurio) è degradato nel plasma per idrolisi degli esteri. L’aggiustamento del dosaggio non è necessario per l’insufficienza renale perché la sua eliminazione non dipende dalla funzione epatica o renale. È uno dei rilassanti muscolari più comunemente usati nella pratica clinica.

Interazioni farmacologiche dei bloccanti non depolarizzanti

Inibitori della colinesterasi come edrofonio, neostigmina, piridostigmina e fisostigmina interagiscono con agenti bloccanti neuromuscolari e superano la loro azione.

Anestetici idrocarburi alogenati come il desflurano sensibilizzano la giunzione neuromuscolare a questi farmaci e aumentano l’effetto bloccante.

Gli antibiotici aminoglicosidi come la gentamicina e la tobramicina competono con gli ioni di calcio e inibiscono il rilascio di ACh, e quindi, l’effetto del blocco è sinergizzato con il pancuronio.

Anche i bloccanti dei canali del calcio aumentano l’effetto del blocco neuromuscolare.

I pazienti anziani e i pazienti con miastenia gravis sono sensibili ai farmaci non depolarizzanti, e la dose deve essere diminuita.

Meccanismo d’azione degli agenti depolarizzanti

Questi farmaci agiscono depolarizzando la membrana plasmatica delle fibre muscolari. Ma la loro azione non è invertita dalle anticolinesterasi, e così, la depolarizzazione della fibra muscolare aumenta persistentemente. La succinilcolina è un rilassante muscolare depolarizzante. Il processo di depolarizzazione avviene in 2 fasi.

La fase 1 inizia con l’apertura dei canali del sodio collegati con i recettori nicotinici, con conseguente depolarizzazione del recettore. Questo causa una contrazione transitoria del muscolo.

La fase 2 comprende il legame continuo dell’agente depolarizzante al recettore, che lo rende incapace di trasmettere impulsi. Quando questo continua, avviene una ripolarizzazione graduale del canale del sodio, bloccandolo e provocando una resistenza alla depolarizzazione e una paralisi flaccida.

La somministrazione di un bloccante neuromuscolare non depolarizzante prima della succinilcolina riduce il dolore muscolare causato dalla succinilcolina. La durata d’azione della succinilcolina è breve a causa dell’idrolisi da parte della pseudocolinesterasi.

Usi terapeutici degli agenti depolarizzanti

Durante l’induzione dell’anestesia nell’intubazione endotracheale per prevenire l’aspirazione del contenuto gastrico, la succinilcolina è usata per il suo rapido inizio d’azione.

Si usa anche durante il trattamento dello shock elettroconvulsivo.

Farmacocinetica degli agenti depolarizzanti

IV L’iniezione di succinilcolina provoca la ridistribuzione del farmaco e l’idrolisi della pseudocolinesterasi nel fegato e nel plasma, con conseguente breve durata d’azione. L’infusione continua di succinilcolina produrrà una durata d’azione più lunga.

Effetti avversi degli agenti depolarizzanti

In interazione con anestetici inalati, la succinilcolina può causare ipertermia maligna. L’aumento della CO2 end-tidal è il primo segno notato in questa condizione. La cessazione immediata dell’anestesia e l’inversione della paralisi insieme al raffreddamento e a grandi dosi di dantrolene possono salvare la vita del paziente.

Il dolore muscolare è il reclamo postoperatorio più comune quando viene somministrata la succinilcolina.

In pazienti con deficit di pseudocolinesterasi, ci sarà un’apnea prolungata dovuta alla paralisi del diaframma. Questi pazienti non possono muoversi o respirare, ma sono completamente vigili. È importante renderli consapevoli del problema e dei passi che si stanno facendo per risolverlo. Spesso devono essere tenuti su un ventilatore meccanico durante la notte, a quel punto la colinesterasi tissutale avrà finalmente degradato la succinilcolina.

In pazienti con squilibrio elettrolitico, la succinilcolina causa il rilascio di potassio, con conseguente apnea prolungata.

La succinilcolina provoca la fuoriuscita di potassio dalle cellule, che può essere un effetto pericoloso in pazienti con ustioni e in pazienti con danni massicci ai tessuti, lesioni del midollo spinale, disfunzioni dei nervi periferici e distrofia muscolare.

Gangli agenti bloccanti

I bloccanti gangliari agiscono specificamente sui recettori nicotinici presenti nel sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Poiché questi farmaci non mostrano alcuna selettività verso il sistema nervoso simpatico e parasimpatico, sono utilizzati in farmacologia sperimentale.

Effetti dei farmaci bloccanti gangliari

Occhio: I bloccanti gangliari causano midriasi e cicloplegia.

Tratto GI: Riduzione della motilità e grave costipazione.

Tratto genitourinario: Impedimento dell’eiaculazione e ridotta contrattilità della vescica.

Cuore: Moderata tachicardia e riduzione della gittata cardiaca a riposo.

Ghiandole: Riduzione della salivazione, lacrimazione, sudorazione e secrezione gastrica.

Vasi sanguigni: Riduzione del tono arterioso e venoso, causando una riduzione dose-dipendente della pressione sanguigna. L’ipotensione ortostatica è di solito marcata.

Esametonio e mecamilamina sono stati usati in passato per il trattamento dell’ipertensione, ma sono stati vietati in seguito per gli effetti avversi.

Trimetafano è un altro bloccante gangliare che precedentemente era usato per via endovenosa per trattare l’ipertensione refrattaria e per produrre ipertensione controllata. Tuttavia, a causa della sua scarsa solubilità lipidica, breve emivita e natura inattiva per via orale, è stato vietato.

Vareniclina, mecamilamina e nicotina sotto forma di cerotti sono i bloccanti gangliari che entrano nel SNC e sono usati nella cessazione del fumo.

Gli effetti avversi dei bloccanti gangliari includono ipotensione posturale, bocca secca, visione offuscata, costipazione e gravi disfunzioni sessuali.

Rigeneratori di colinesterasi

Pralidoxime è un rigeneratore di colinesterasi. È usato per trattare l’avvelenamento da organofosfati (parathion e malathion).

Importante: è efficace solo prima dell’invecchiamento del complesso di ACh e del composto organofosfato.