Farmacologia molecolare e cellulareB-973, un nuovo modulatore allosterico positivo della piperazina del recettore nicotinico dell’acetilcolina α7

Il recettore nicotinico dell’acetilcolina alfa7 (α7) è un obiettivo terapeutico per i disturbi cognitivi. Qui descriviamo 3-(3,4-difluorofenil)-N-(1-(6-(4-(piridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)ethyl)propanamide (B-973), una nuova molecola contenente piperazina che agisce come un modulatore allosterico positivo del recettore α7. Caratterizziamo l’azione di B-973 sul recettore α7 usando l’elettrofisiologia e il legame radioligand. A 0.1 mM acetilcolina, 1 μM B-973 potenziato picco acetilcolina indotta correnti 6 volte rispetto al massimo acetilcolina (3 mM) e rallentato desensibilizzazione del canale, con un aumento 6900 volte in trasferimento di carica. L’EC50 di B-973 era circa 0,3 μM a concentrazioni di acetilcolina che vanno da 0,03 a 3 mM. Ad una concentrazione di 1 μM, B-973 ha spostato l’EC50 dell’acetilcolina delle correnti di picco da 0,30 mM nel controllo a 0,007 mM. B-973 ha rallentato la disattivazione del canale alla rimozione dell’acetilcolina (τ=50 s) e ha aumentato l’affinità dell’agonista α7 A-585539. In assenza di acetilcolina aggiunta esogena, l’applicazione di B-973 a concentrazioni >1 μM ha indotto grandi correnti sensibili alla metilcaconitina, suggerendo B-973 può funzionare come un Ago-PAM ad alte concentrazioni. B-973 sarà una sonda utile per indagare le conseguenze biologiche di aumentare l’attività del recettore α7 attraverso la modulazione allosterica.