Fisiologia in Prospettiva: Struttura e Funzione – Anatomia e Fisiologia sono integrali

“L’anatomia sta alla fisiologia come la geografia sta alla storia; descrive il teatro degli eventi”. Questa citazione è di Jean François Fernel, il medico francese del XVI secolo che ha introdotto il termine fisiologia per descrivere lo studio della funzione del corpo. Nel sottolineare la stretta relazione tra anatomia e fisiologia, Fernel seguì la tradizione degli antichi medici greci del III secolo a.C. Herophilus ed Erasistratus, che lavoravano al Museo di Alessandria. Essi riconobbero l’importanza della struttura nella funzione del corpo umano e fecero molte scoperte che andarono perse fino al Rinascimento scientifico del XV e XVI secolo. Nel nostro moderno approccio riduzionista alla ricerca biomedica, spesso dimentichiamo le lezioni apprese da Fernel e da Erofilo ed Erasistrato che esplorando la relazione integrale tra struttura e funzione, otteniamo una comprensione più completa della fisiologia. Negli articoli di revisione in questo numero di Fisiologia, esploriamo le intuizioni fornite dall’esame del legame tra struttura e funzione.

I modelli di coltura cellulare sono spesso utilizzati per far progredire la nostra comprensione fisiologica. Sebbene le culture cellulari piatte e bidimensionali (2D) abbiano dominato la ricerca biomedica del passato, i recenti esperimenti si sono spostati verso l’uso di modelli di colture cellulari tridimensionali (3D) che imitano più da vicino la realtà strutturale del microambiente cellulare e quindi forniscono una migliore base della fisiologia. Nella loro recensione (3), Duval et al. discutono le sfide della creazione di modelli di colture cellulari 3D che chiariscono le differenze di proliferazione, movimento, apoptosi, risposte meccaniche e matrice extracellulare. Essi forniscono una valutazione critica dei pro e dei contro di entrambi gli approcci di coltura cellulare 3D e 2D. Con l’ulteriore sviluppo, i modelli di coltura cellulare 3D probabilmente forniranno una piattaforma sempre più attraente per la ricerca fisiologica di base. Nel frattempo, una comprensione approfondita di ogni metodo di coltura dovrebbe aiutare gli scienziati a scegliere il metodo di coltura cellulare ottimale per il loro particolare esperimento, aumentando la probabilità di far progredire la ricerca nella terapia del cancro, la differenziazione delle cellule staminali, la guarigione delle ferite, la medicina rigenerativa, e molte altre applicazioni.

Le relazioni struttura/funzione dei nostri tessuti e organi sono mantenute attraverso un delicato equilibrio di proliferazione e differenziazione delle cellule staminali adulte residenti nei tessuti. Incorporando segnali biologici sia locali che umorali, le cellule staminali adulte possono rispondere ai cambiamenti interni ed esterni che riguardano il tessuto in cui risiedono. Lo studio dei meccanismi molecolari e cellulari del comportamento delle cellule staminali adulte fornisce nuove conoscenze su come il nostro corpo mantiene la funzione di organi e tessuti; la perturbazione di questi segnali può causare o contribuire a patologie come le malattie infiammatorie intestinali e il cancro. A causa del duro ambiente luminale del tratto gastrointestinale (GI), le cellule staminali adulte tessuto-specifiche sono fondamentali per ripristinare l’omeostasi, fornendo una fonte continua di tessuto epiteliale rigenerato. Nella loro recensione (1), Andersson-Rolf e colleghi discutono come le cellule staminali adulte governano l’omeostasi dei tessuti nel normale turnover dei tessuti, così come in presenza di danni locali e cronici. Incorporando segnali biologici locali e umorali, le cellule staminali adulte possono rispondere ai cambiamenti interni ed esterni che riguardano il tessuto in cui risiedono. Essi introducono l’uso di un sistema di organoidi 3D basato su cellule staminali adulte per applicazioni nello screening dei farmaci, nel biobanking dei tessuti, nella modellazione delle malattie e nella potenziale terapia cellulare. Le intuizioni recentemente acquisite nella biologia delle cellule staminali adulte e il conseguente sviluppo della tecnologia degli organoidi hanno significativamente ampliato le possibilità sperimentali per studiare le malattie umane e offrono speranza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la medicina rigenerativa

Un esempio meravigliosamente complesso di relazioni tra struttura e funzione è evidenziato dalle cellule endoteliali che rivestono il lume dei vasi sanguigni dove mediano la regolazione omeostatica del tono muscolare liscio vascolare per influenzare il flusso sanguigno per soddisfare le richieste metaboliche dei tessuti per i nutrienti e l’ossigeno. Dopo l’adolescenza, la maggior parte delle cellule endoteliali sane rimangono dormienti fino a quando non sono necessarie per aiutare la riparazione dei tessuti feriti aumentando la vascolarizzazione. La disfunzione delle cellule endoteliali porta all’ischemia dei tessuti ed è spesso osservata nell’invecchiamento e nei disturbi legati all’età come il diabete, l’atrofia muscolare e l’osteoporosi. Gli sforzi clinici per promuovere l’angiogenesi si sono in gran parte concentrati sulle vie dei fattori di crescita con risultati misti. Nella loro recensione (5), Sawada e Arany discutono un repertorio recentemente scoperto di molecole intracellulari endoteliali che sono fondamentali per il metabolismo endoteliale e svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’angiogenesi. La scoperta che le cellule endoteliali sono altamente glicolitiche ha rivelato la glicolisi come un potenziale bersaglio terapeutico che colpisce l’angiogenesi. Questo obiettivo terapeutico potrebbe portare a significativi progressi nel trattamento dell’ischemia nelle malattie cardiovascolari e nei disturbi legati all’età, così come per le malattie caratterizzate da perturbazioni metaboliche, come l’alterata tolleranza al glucosio e l’accumulo di lipidi in eccesso.

Negli esseri umani adulti, il cervello costituisce ~2% del peso totale del corpo ma consuma quasi il 20% della fornitura totale di ossigeno. L’ossigeno consumato viene utilizzato dai mitocondri per produrre ATP attraverso la fosforilazione ossidativa in una serie di processi cellulari noti collettivamente come bioenergetica mitocondriale. Allo stesso tempo, la biogenesi mitocondriale avviene regolarmente nelle cellule sane per mantenere un’adeguata popolazione di mitocondri performanti. Oltre alla ridotta produzione di ATP, la disfunzione della bioenergetica può provocare un aumento della generazione di specie reattive dell’ossigeno, portando allo stress ossidativo mitocondriale che a sua volta ritarda la biogenesi mitocondriale. Nella loro recensione (2), Chan e Chan esplorano specificamente il ruolo della bioenergetica mitocondriale difettosa e della biogenesi nella fisiopatologia dell’ipertensione associata allo stress ossidativo cerebrale. Più in generale, discutono i regolatori genetici delle molecole chiave impegnate nella moltitudine di meccanismi cellulari che governano la bioenergetica e la biogenesi mitocondriale. La disfunzione mitocondriale influisce sulle funzioni cellulari complessive, soprattutto negli organi ad alta richiesta energetica come il cervello. Un’ulteriore comprensione della fisiopatologia della bioenergetica mitocondriale difettosa e della biogenesi potrebbe portare a nuove terapie per trattare le malattie degli organi ad alta richiesta di energia, tra cui l’ipertensione associata allo stress ossidativo del cervello.

L’iperreattività delle vie aeree nei pazienti asmatici è definita come una maggiore costrizione delle vie aeree in risposta a un dato livello di stimolo. Inoltre, la costrizione di una via aerea iperresponsiva spesso persiste senza mostrare il normale effetto dilatatorio di un’ispirazione profonda (DI). La costrizione delle vie aeree dipende dalla forza generata dalla muscolatura liscia delle vie aeree stimolata (ASM), che riflette anche una complessa cascata di segnalazione. Nella loro revisione (4), Lutchen e colleghi esaminano la fisiopatologia che è alla base dell’iperreattività delle vie aeree. Discutono come l’apparato contrattile dell’ASM dipende dalla sua storia dinamica di lunghezza, ma in un modo che è molto difficile da tradurre direttamente alla risposta intatta delle vie aeree. Esplorano come il rimodellamento della parete delle vie aeree può amplificare la tendenza alla sovracostrizione e contemporaneamente renderla meno reattiva a un DI attraverso un aumento della sua rigidità. Inoltre, il rimodellamento eterogeneo tra le vie aeree asmatiche può servire ad amplificare ulteriormente la diminuzione della funzione polmonare complessiva, rendendo un DI ancora meno efficace. A questo si aggiunge l’influenza confondente dell’infiammazione e delle forze meccaniche alterate nel rimodellamento delle vie aeree dell’asma. In definitiva, il trattamento dovrà apprezzare che la fisiopatologia dell’asma è una conseguenza emergente del comportamento dell’insieme di tutte le vie aeree e le parti costitutive della parete in tutto il polmone.

I canaliORAI sono ubiquitari, canali che conducono il calcio che sono di importanza critica per un gran numero di funzioni fisiologiche, tra cui, ma non limitato alla funzione immunitaria, lo sviluppo del muscolo scheletrico, funzione cardiovascolare, osso, sperma e sviluppo dello smalto, e sudore, lacrime e produzione di latte, tra gli altri. Nella loro recensione (6), Trebak e Putney esplorano questi e altri ruoli cruciali dei canali ionici ORAI, che sono evidenziati dal fatto che i pazienti ORAI1-deficienti sono immunodeficienti e soffrono di ipotonia muscolare, ipoidrosi e displasia ectodermica, e non sopravvivono a lungo senza trapianti di midollo osseo. Le mutazioni in ORAI1 o l’espressione alterata di questi canali sono alla base di una vasta gamma di malattie, tra cui immunodeficienza, autoimmunità, distrofia muscolare, ipertensione, rimodellamento vascolare, asma, ipertrofia cardiaca, sterilità e diversi tipi di cancro per citarne alcune. Pertanto, la ricerca sui meccanismi di controllo trascrizionale e traslazionale di ORAI, la composizione molecolare delle proteine ORAI sulla membrana plasmatica e i loro meccanismi molecolari di regolazione da parte di secondi messaggeri e proteine di segnalazione è fondamentale per la comprensione della fisiologia umana e per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate agli stati patologici in cui è coinvolta l’interruzione del canale ORAI.

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