Frontiers in Microbiologia

Introduzione

La continua diffusione di batteri resistenti ai farmaci (MDR) è una seria minaccia alla salute globale. Le indagini microbiologiche ed epidemiologiche commissionate da istituzioni pubbliche e private dipingono un ritratto spaventoso dell’emergere della resistenza ai β-lattamici sia nella comunità che nell’ambiente ospedaliero. Uno dei principali meccanismi di resistenza agli antibiotici tra i batteri Gram-negativi è la produzione di β-lattamasi. Le β-lattamasi sono enzimi che inattivano gli antibiotici β-lattamici idrolizzando il legame amidico dell’anello β-lattamico. Le β-lattamasi sono determinanti della resistenza batterica conosciute da più di settant’anni, ma i dettagli della loro evoluzione, diffusione e capacità idrolitica rimangono ancora una grande sfida scientifica.

Sono attualmente utilizzati due sistemi di classificazione per classificare le β-lattamasi. Introdotto più di trent’anni fa, il sistema di classificazione Ambler divide le β-lattamasi in quattro classi (A, B, C e D) in base alle loro sequenze di aminoacidi (Ambler, 1980). Il sistema di classificazione Bush-Medeiros-Jacoby raggruppa le β-lattamasi in base alle proprietà funzionali; questo sistema di classificazione utilizza profili di substrati e inibitori nel tentativo di organizzare gli enzimi in modi che possono essere correlati al loro fenotipo negli isolati clinici (Bush e Jacoby, 2010). Per semplicità in questa recensione, faremo riferimento al sistema di classificazione Ambler.

Gli enzimi di classe A includono sia le β-lattamasi mediate dal plasmide che quelle codificate dal cromosoma che dimostrano un ampio spettro (ad esempio, TEM-1 e SHV-1), uno spettro esteso (ad esempio, CTX-M-15) e attività carbapenemasi (ad esempio, KPC-2). Gli enzimi di classe B sono metallo-β-lattamasi (MBL) che possono idrolizzare penicilline, cefalosporine e carbapenemi, come la metallo-β-lattamasi di Nuova Delhi (NDM-1), recentemente descritta, trovata in Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli (Kumarasamy et al., 2010). Gli enzimi di classe C sono cefalosporinasi codificate cromosomicamente, ad esempio l’AmpC inducibile di Pseudomonas aeruginosa e la β-lattamasi P99 di Enterobacter spp. o mediate da plasmide come la CMY-2, trovata per la prima volta in Escherichia coli. Gli enzimi di classe D hanno una preferenza di substrato per l’oxacillina e sono indicati come oxacillinasi (ad esempio, OXA-1). Recenti indagini hanno dimostrato che gli enzimi di classe D sono una classe di β-lattamasi in rapida espansione e hanno enzimi che possono idrolizzare cefalosporine a spettro esteso (per esempio, OXA-10) e carbapenemi (per esempio, OXA-23). Diversi enzimi di classe D si trovano spesso in batteri non fermentanti come P. aeruginosa e Acinetobacter baumannii e occasionalmente in E. coli e K. pneumoniae.

Al momento, ci sono tre inibitori della β-lattamasi disponibili in commercio: acido clavulanico, sulbactam e tazobactam (Figura 1). Si tratta di inibitori basati su meccanismi che condividono una struttura β-lattamica comune. Come gruppo, sono più attivi contro la maggior parte delle β-lattamasi di classe A, le eccezioni includono la carbapenemasi KPC-2 e i TEM resistenti agli inibitori (IRT) e gli SHV. Clavulanato, sulbactam e tazobactam hanno meno effetto sugli enzimi di classe C e sono essenzialmente inattivi contro gli enzimi di classe B e la maggior parte degli enzimi di classe D (Bush e Jacoby, 2010).

E’ incoraggiante che le aziende farmaceutiche stiano sviluppando aggressivamente e portando sul mercato nuove combinazioni di antibiotici β-lattamici con inibitori delle β-lattamasi. Molti di questi sono ora vicini alla disponibilità clinica. Un nuovo design promettente per gli inibitori delle β-lattamasi è stato quello di concentrarsi su scaffold che possono rapidamente acilare una vasta gamma di β-lattamasi, minimizzando l’idrolisi. Questa revisione si concentrerà sui dati recenti riguardanti i meccanismi di inibizione di questi nuovi agenti, la loro attività antimicrobica e i progressi nei loro studi clinici. In particolare, avibactam e MK-7655 sono membri di una nuova classe di inibitori non beta-lattamici delle beta-lattamasi chiamati diazabicyclooctanes (DBO) con un più ampio spettro di attività rispetto ad altri inibitori. Recenti modifiche ai composti dell’acido boronico (BA) hanno portato a inibitori dell’AmpC di E. coli molto potenti che sono attesi con impazienza. Infine, la scoperta di un inibitore “universale” della β-lattamasi è stato un obiettivo importante sia per il mondo accademico che per l’industria farmaceutica, ma si è dimostrato piuttosto impegnativo. I dati emergenti mostrano che questo ideale potrebbe non essere realizzabile e i ricercatori che studiano i meccanismi di inibizione delle β-lattamasi dovranno probabilmente sviluppare strategie alternative.

Diazabicyclooctanes

Avibactam

Avibactam (AVI) è un composto non-β-lattamico della classe dei DBO (Figura 2). Come inibitore della β-lattamasi, l’AVI inattiva i β-lattami mediante una rapida acilazione reversibile e una reazione di deacilazione relativamente lenta. Contro la maggior parte delle β-lattamasi di classe A e di classe C questo si traduce in un basso rapporto di turnover (Ehmann et al., 2012). L’inibizione della β-lattamasi da parte dell’AVI è per lo più reversibile e l’AVI dimostra un’emivita di 16 minuti per TEM-1 che si avvicina molto al tempo di generazione di E. coli (Ehmann et al., 2012). Quindi, nonostante la reversibilità dell’AVI, si prevede che l’AVI rimanga legato a TEM-1 durante la maggior parte di un intero ciclo di generazione di E. coli, mantenendo così l’enzima inattivo. A differenza dell’acido clavulanico e come il sulbactam, l’AVI non induce la produzione di β-lattamasi (Coleman, 2011). Oltre a TEM-1 e SHV-1, le β-lattamasi clinicamente importanti che sono prontamente inibite dall’AVI includono la carbapenemasi serina KPC-2, l’ESBL CTX-M-15, le β-lattamasi di classe C come l’AmpC e alcuni enzimi di classe D (OXA-48).

Un interessante sviluppo è la combinazione di questo inibitore DBO con una serie di antibiotici β-lattamici che sono stati tradizionalmente utilizzati per trattare i batteri Gram-negativi. Nonostante la tendenza di questa classe di antibiotici a selezionare le ESBL, le cefalosporine a spettro esteso sono viste come partner potenziali perché hanno uno spettro di attività più ampio. Di conseguenza, la combinazione ceftazidima-AVI ha un’attività potente contro K. pneumoniae che porta ESBL come SHV-5, altre ESBL ed enzimi AmpC e anche contro la maggior parte delle Klebsiella spp. che portano l’enzima KPC (Livermore et al., 2011). Contro P. aeruginosa, l’AVI inverte la resistenza alla ceftazidima mediata da AmpC, riducendo le MIC per mutanti e isolati completamente derepressi a ≤8 mg/L (Mushtaq et al., 2010). Purtroppo, ceftazidime-AVI manca di attività contro A. baumannii e la maggior parte delle specie di batteri anaerobi (Citron et al., 2011; Zhanel et al, 2013).

I dati emergenti dagli studi clinici registrati mostrano che la ceftazidima-AVI è efficace quanto la terapia con carbapenem per le infezioni complicate del tratto urinario (UTI) e le infezioni complicate intra-addominali (cIAI), comprese quelle causate da organismi Gram-negativi resistenti alle cefalosporine a spettro esteso (Zhanel et al., 2013). Inoltre, un recente studio di ceftazidima-AVI più metronidazolo nel trattamento delle cIAI ha trovato un tasso di risposta clinica favorevole rispetto al meropenem (Lucasti et al., 2013).

Ceftaroline è una nuova cefalosporina semisintetica anti Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) con attività ad ampio spettro. La combinazione ceftarolina-AVI è attiva contro le Enterobacteriaceae che producono KPC, varie ESBL (tipi CTX-M), e AmpC (enzimi cromosomicamente derepressi o mediati da plasmide), così come contro quelle che producono più di uno di questi tipi di β-lattamasi (Castanheira et al., 2012b). Tuttavia, l’attività della ceftarolina contro Acinetobacter spp. e P. aeruginosa è limitata. In uno studio clinico sulle infezioni del piede diabetico (che sono spesso polimicrobiche), ceftarolina-AVI ha ridotto le MIC di ceftarolina per i ceppi di Enterobacter spp. resistenti e un ceppo di Morganella, nonché per gli anaerobi Bacteroides fragilis e Prevotella spp. (Goldstein et al., 2013a). È in corso uno studio clinico di fase 2 che confronta la ceftarolina-AVI con il doripenem in adulti con UTI complicate1

I monobattamici resistono all’idrolisi delle MBL, quindi un altro partner promettente per l’AVI è l’aztreonam. Per esempio, se i ceppi di Enterbacteriaceae e P. aeruginosa sono portatori di MBL e co-producono ESBL o AmpC, l’aztreonam avrebbe come obiettivo le MBL, mentre l’avibactam inibirebbe le ESBL e l’AmpC (Livermore et al., 2011; Crandon et al., 2012). Come tale, questa combinazione sarà un’aggiunta molto gradita al formulario degli antibiotici poiché la sicurezza e l’efficacia dell’aztreonam sono già stabilite nella pratica clinica.

MK-7655

MK-7655, un nuovo DBO che è strutturalmente simile all’AVI tranne che per un anello piperidinico aggiuntivo, mostra sinergia in combinazione con imipenem contro K. pneumoniae produttore di KPC e P. aeruginosa che esprime AmpC (Figura 2; Mangion et al, 2011; Hirsch et al., 2012). Gli studi dimostrano che ad una concentrazione di 4 mg/L, MK-7655 abbassa la MIC di imipenem per le Enterobacteriaceae con carbapenemasi KPC da 16-64 mg/L a 0,12-1 mg/L (Livermore et al., 2013). È interessante notare che la sinergia è vista anche per le Enterobacteriaceae con resistenza ai carbapenemi mediata dalla perdita della porina. Tra i ceppi di P. aeruginosa, 4 mg/L di MK-7655 riduce la MIC di imipenem per tutti gli isolati, tranne quelli con MBL.

Due studi clinici separati di fase 2 di due dosi (125 mg o 250 mg) di MK-7655 più imipenem-cilastatina vs. imipenem-cilastatina da sola per il trattamento di UTI complicate o cIAI sono iniziati all’inizio del 20121. I risultati di questi studi sono attesi con ansia.

BAs

Gli effetti inibitori dei BA sulle β-lattamasi sono noti da diversi decenni. Il boro forma un legame reversibile con le β-lattamasi. Studi recenti hanno dimostrato che diversi BA sono inibitori ad alta affinità della β-lattamasi AmpC di E. coli, delle β-lattamasi di classe A TEM-1, CTX-M, e SHV-1, e della β-lattamasi di classe C, ADC-7 di Acinetobacter spp. e P. aeruginosa (Drawz et al., 2010a; Winkler et al., 2013). Molti BA sono nelle prime fasi di sviluppo, tuttavia il progresso di questi composti sta avanzando rapidamente.

Nonostante il gran numero di BA in sviluppo, solo uno finora si sta avvicinando alla sperimentazione clinica. Presentato per la prima volta alla Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy del 2012, RPX7009 è un nuovo inibitore a base di boro sviluppato in combinazione con biapenem (RPX2003; Figura 3; Castanheira et al., 2012a; Hecker et al., 2012; Sabet et al., 2012). RPX7009 non ha un’attività antibatterica diretta, ma migliora l’attività del biapenem contro le Enterobacteriaceae di classe A che producono carbapenemasi (ad esempio, KPC, SME o IMI/NMC-A; Livermore e Mushtaq, 2013). Inoltre, RPX7009 abbassa le MIC di biapenem contro le Enterobacteriaceae con background di β-lattamasi complesse (attività AmpC o ESBL) e perdite di porina. Purtroppo, RPX7009 non inibisce le MBL di classe B e le carbapenemasi di classe D. Contro Bacteroides e altri anaerobi selezionati, biapenem e RPX7009 dimostrano un’attività paragonabile al solo meropenem (Goldstein et al., 2013b). Per quanto riguarda altri anaerobi (Fusobacterium spp e Prevotella) biapenem e RPX7009 sono ragionevolmente attivi. I clostridi sono una notevole eccezione con un range che si estende fino a 8 mg/L. Come previsto contro i Bacteroides produttori di MBL, l’attività è scarsa.

BAL30072 e BAL30376

BAL30072 (Figura 4) è un nuovo sideroforo monosulfactam simile all’aztreonam. BAL30072 dimostra attività contro una vasta gamma di bacilli Gram-negativi tra cui Acinetobacter spp., P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, e alcune Enterobacteriaceae MDR (Page et al., 2010; Russo et al., 2011; Higgins et al., 2012). BAL30072 mostra efficacia contro le Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi, compresi quelli con enzimi AmpC, ESBL e KPC, P. aeruginosa, compresi la maggior parte dei ceppi con MBL e la maggior parte degli isolati di A. baumannii, tranne quelli che producono OXA-58 (Mushtaq et al., 2013). Tuttavia, la resistenza è ancora osservata con gli isolati di K. pneumoniae ST258 portatori di KPC. L’aggiunta di meropenem a BAL30072 aumenta l’attività contro alcuni singoli isolati di A. baumannii. BAL30072 è attualmente in uno studio di fase 1 e sarà probabilmente combinato con meropenem nel futuro sviluppo clinico1.

Oltre a BAL30072, i ricercatori hanno anche sviluppato un altro composto con un’ampia attività contro le β-lattamasi chiamato BAL30376, che combina tre β-lattamici: il monobattame sideroforo BAL19764, l’inibitore bridged monobactam di classe C β-lattamasi BAL29880 per le cefalosporinasi di classe C, e l’acido clavulanico per inibire gli enzimi di classe A (Bush e Macielag, 2010). Ulteriori analisi in vitro e studi sugli animali di BAL30376 saranno necessari prima che il suo percorso di sviluppo sia chiaro.

Nuovi carbapenemi e oltre

Originariamente sviluppati negli anni 70, i carbapenemi sono tra gli antibiotici a più ampio spettro in uso clinico. Uno dei principali vantaggi di questa classe di agenti è la loro stabilità contro l’idrolisi da parte di molte ESBL e cefalosporinasi di classe C. La proprietà unica dei carbapenemi che merita la loro inclusione in questa revisione è la loro capacità di inibire entrambe le β-lattamasi di classe A e di classe C (Drawz e Bonomo, 2010; Papp-Wallace et al., 2011) e la loro alta affinità per le transpeptidasi e le carbossipeptidasi batteriche che sintetizzano la parete cellulare basata sul peptidoglicano. La classe dei carbapenemi dei β-lattami agisce come “substrati lenti”. Le analisi cristallografiche mostrano come questi composti inattivano gli enzimi di classe A e C basati sulla serina adottando conformazioni uniche nel sito attivo che sfavoriscono l’idrolisi (ossigeno carbonilico al di fuori del foro dell’ossianione). Le parti rimanenti di questa sezione esamineranno la promessa di alcuni di questi carbapenemi che sono a parte imipenem, meropenem, ertapenem, e doripenem.

Biapenem è disponibile in Giappone dal 2002 ed è attualmente in studio clinico di fase 2 negli USA. Il Biapenem raggiunge un’alta concentrazione nel tessuto respiratorio rendendolo una scelta interessante per le infezioni polmonari (Bassetti et al., 2011). Il Biapenem viene idrolizzato dalle MBL e il suo derivato biciclico ha una significativa affinità per questi enzimi (Garau et al., 2005). Recenti evidenze sperimentali mostrano che potrebbe essere possibile ottenere nuovi inibitori competitivi delle MBLs B2 modificando questo composto biciclico (Gatti, 2012).

Razupenem (SMP-601; Figura 5) è un carbapenem β-metilico con attività contro MRSA, enterococchi tra cui Enterococcus faecium e molte specie di Enterobacteriaceae. L’attività del razupenem non è abrogata dalle ESBL, ma le carbapenemasi AmpC e di classe A sembrano influire maggiormente rispetto all’ertapenem o all’imipenem (Livermore et al., 2009). I dati farmacodinamici suggeriscono che il razupenem può essere dosato allo stesso modo per E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella spp. e per MRSA (MacGowan et al., 2011). Tuttavia, lo sviluppo del razupenem è stato interrotto.

LK-157 è un nuovo carbapenem triciclico con potente attività inibitoria contro le β-lattamasi della serina (Figura 5; Plantan et al., 2007). LK-157 è un analogo strutturale del sanfetrinem, un antibiotico orale ad ampio spettro il cui sviluppo è stato interrotto dopo gli studi clinici di fase 2 (Babini et al., 1998). LK-157 ripristina la diminuita attività degli antibiotici β-lattamici contro un certo numero di ceppi batterici che producono ESBL di classe A (esclusi CTX-M e KPC) e β-lattamasi di classe C (Paukner et al., 2009). Da notare, i dati da un modello di digiuno di ratto suggeriscono che il composto ha una buona biodisponibilità, sollevando l’eccitante possibilità di un agente orale ad ampio spettro attivo contro gli enzimi di classe A e C (Iglicar et al., 2009).

S-649266 è un nuovo antibiotico cephem che promette di essere stabile contro MBLs2 Dettagli sono ancora imminenti su questo composto, ma i primi rapporti indicano S-649266 è stabile contro ceppi che producono MBL ed è efficace contro A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia spp. Questo non è un nuovo inibitore della β-lattamasi, ma l’attività contro le MBL merita molta attenzione.

CXA-202 è la combinazione di ceftolozane (CXA-201) con tazobactam (Figura 5). Questa formulazione è mirata per P. aeruginosa e altri ceppi MDR ed è avanzata negli studi di fase 3. Di per sé, questo non è un nuovo inibitore della β-lattamasi, ma è un nuovo partner. L’attività potenziata del partner cefalosporina sarà esaminata da vicino poiché questa combinazione rappresenta un nuovo paradigma di sperimentazione in quest’area.

Inibitori degli enzimi di classe B

Ad eccezione di aztreonam-AVI, BAL30072, e S-649266, nessuno degli altri β-lattamici sperimentali e inibitori delle β-lattamasi sopra menzionati ha un’attività significativa contro gli isolati che esprimono MBL. Questo è problematico perché le MBL possono diffondersi rapidamente attraverso elementi genetici mobili, come si è visto con l’emergere globale di NDM-1 (Liu et al., 2013).

I meccanismi idrolitici delle MBL sono significativamente diversi dalle altre classi di β-lattamasi, richiedendo uno o due atomi di zinco a seconda della sottoclasse. La nostra comprensione delle MBL sta emergendo rispetto agli enzimi di classe A e C meglio studiati (Dubus et al., 1995; Powers e Shoichet, 2002; Chen et al., 2006, 2009; Fisher e Mobashery, 2009). Una classe di agenti che sembra promettente contro le MBL è quella dei derivati tiolici. I tioli, compreso il farmaco anti-ipertensivo captopril, inibiscono efficacemente diverse MBL tra cui NDM-1 e gli enzimi della sottoclasse B1, B2 e B3 (Heinz et al., 2003; King et al., 2012). I composti tiolici utilizzano gli stessi meccanismi di chelazione dello zinco e di spostamento idrolitico. Ulteriori studi clinici che utilizzano questi composti in combinazione con gli antibiotici sembrano giustificati.

Le sfide dell’inibizione degli enzimi di classe D

Simili alle MBL nella loro diversità, le β-lattamasi di classe D sono designate come OXA-tipo per la loro capacità di idrolizzare l’oxacillina. I loro profili di substrato variano da stretto ad ampio spettro, compresi i carbapenemi (Nazik et al., 2012). Attualmente, non sono disponibili inibitori delle β-lattamasi efficaci contro gli enzimi di classe D, ma stanno emergendo dati promettenti.

Sono in sviluppo diversi inibitori degli enzimi di classe D. Per esempio, i solfoni di penicillina sostituiti dimostrano efficacia contro un certo numero di enzimi OXA, compreso OXA-24/40, un enzima clinicamente rilevante trovato in A. baumannii (Bou et al., 2010; Drawz et al., 2010b). Un composto in fase di sviluppo, 4,7-dicloro-1-benzothien-2-yl sulfonylaminomethyl BA (DSABA), è il primo inibitore dell’enzima di classe D basato sul BA. Il DSABA inibisce anche gli enzimi di classe A e C e dimostra una sinergia con l’imipenem contro A. baumannii (Tan et al., 2010). È stata anche scoperta una serie di inibitori della β-lattamasi tiofenil ossima fosfonato con potenza contro OXA-24/40 (Tan et al., 2011). È interessante notare che un composto riduce la MIC di imipenem contro un ceppo altamente imipenem-resistente di A. baumannii produttore di OXA-24/40.

Scegliere l’antibiotico partner giusto e le sfide future

Determinare il β-lattamico ideale per un dato inibitore della β-lattamasi e definire il rapporto dell’inibitore con quel β-lattamico è un processo complesso. Infatti, è stato suggerito che diverse considerazioni dovrebbero essere prese in considerazione: (1) la capacità dell’inibitore di proteggere l’anello β-lattamico dall’idrolisi da parte dei principali enzimi bersaglio; (2) la quantità di inibitore necessaria per proteggere l’anello β-lattamico; (3) la fattibilità e la stabilità della formulazione; (4) i parametri farmacocinetici e di dosaggio; e (5) il costo (Shlaes, 2013). Tuttavia, è difficile utilizzare gli indici farmacocinetici e farmacodinamici standard con gli inibitori perché hanno un’attività antimicrobica intrinseca debole o nulla e sono solitamente associati a un agente antimicrobico attivo. La modellazione matematica è un approccio a queste sfide. L’uso di sistemi matematici nei modelli farmacodinamici può aiutare a definire i regimi per gli inibitori per prevenire la falsa etichettatura di un farmaco come inefficace a causa di errori di dosaggio (Bush, 2012).

Il rapporto di un singolo isolato di K. pneumoniae che produce una carbapenemasi serina, una MBL, una ESBL e una carbapenemasi AmpC codificata dal plasmide sottolinea la sfida di usare antibiotici β-lattamici nel contesto clinico (Pournaras et al., 2010). Il trattamento di questo tipo di patogeni con un β-lattamico richiederà probabilmente uno con alta stabilità a molte β-lattamasi comuni (ad esempio, aztreonam), insieme a due o più inibitori delle β-lattamasi che inibiscono le MBL e le β-lattamasi della serina. Un esempio è il composto triplo BAL30376 (Bush e Macielag, 2010; Livermore et al., 2010; Page et al., 2011). Oltre a esercitare un effetto battericida contro una vasta gamma di organismi produttori di β-lattamasi, compresi i ceppi che erano resistenti ad altri β-lattamici (ad eccezione delle carbapenemasi KPC); BAL30376 è anche relativamente refrattario alla selezione di mutanti resistenti (Page et al, 2011).

Perspettiva futura

La maggior parte dei composti esaminati in questo articolo sono in fasi precliniche e (con l’eccezione di AVI e MK-7655) sono lontani anni dalla disponibilità. Pertanto, il ritmo di sviluppo dei farmaci deve aumentare per raggiungere l’obiettivo della Infectious Diseases Society of America di 10 nuovi farmaci sistemici per trattare le infezioni causate da batteri resistenti entro il 2020 (Infectious Diseases Society of America, 2010; Boucher et al., 2013). La mancanza di candidati farmaci potenzialmente attivi contro le MBL è una grande preoccupazione. Per le infezioni causate da batteri che ospitano MBL, le opzioni di trattamento sono limitate a polimixine, tigeciclina e fosfomicina. Inoltre, nuove β-lattamasi sono segnalate in tutto il mondo con una frequenza allarmante, che continua a mettere a dura prova il nostro attuale armamentario di antibiotici (Lamoureaux et al., 2013). Mentre i nuovi inibitori delle β-lattamasi con nuovi meccanismi d’azione forniscono progressi sostanziali rispetto agli agenti attualmente disponibili, i progressi incrementali delle classi esistenti sono anche preziosi e dovrebbero essere incoraggiati (Page e Heim, 2009). La lunga ricerca di un inibitore universale della β-lattamasi sta diventando sempre più donchisciottesca con approcci più pragmatici, come le combinazioni di farmaci, ora un paradigma principale.

Una pletora di strategie per rinvigorire lo sviluppo dei farmaci sono state recentemente proposte (Infectious Diseases Society of America, 2012; Spellberg et al., 2013). Queste includono la conduzione di studi clinici di superiorità e specifici per l’organismo, la trasparenza attraverso la segnalazione pubblica dell’uso di antibiotici legata al rimborso, l’uso di tecniche molecolari per la conferma diagnostica delle indicazioni antibiotiche e lo studio di agenti che modificano le risposte immunitarie dell’ospite agli agenti patogeni per aggirare la selezione della resistenza. Suggeriamo anche di prestare attenzione agli agenti alternativi con attività contro le β-lattamasi. Ulteriori studi di ricerca sono garantiti soprattutto perché le MBL sono importanti driver di fenotipi pan-resistenti. Rimaniamo positivi nelle nostre prospettive in quanto i progressi fino ad oggi meritano la fiducia che nuovi farmaci saranno disponibili molto presto.

Conflict of Interest Statement

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di qualsiasi relazione commerciale o finanziaria che potrebbe essere interpretata come un potenziale conflitto di interessi.

Acknowledgments

Il dottor R. Watkins è sostenuto da una borsa di ricerca della Akron General Foundation. Non riporta conflitti d’interesse finanziari. Nessuna assistenza alla scrittura è stata utilizzata nella produzione di questo manoscritto. Questo lavoro è stato sostenuto in parte da fondi e/o strutture fornite dal Cleveland Department of Veterans Affairs, dal Veterans Affairs Career Development Program al Dr. K. M. Papp-Wallace, dal Veterans Affairs Merit Review Program e dal Geriatric Research Education and Clinical Center Veterans Integrated Service Network 10 al Dr. R. A. Bonomo. Il National Institute of Allergy and Infectious Diseases del National Institutes of Health con i numeri di premio R01 AI100560 e R01 AI063517 al Dr. R. A. Bonomo ha anche sostenuto questo lavoro. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health. I dottori K. M. Papp-Wallace e R. A. Bonomo hanno finanziamenti per la ricerca da AstraZeneca e il dott. R. A. Bonomo è anche sostenuto da sovvenzioni per la ricerca da Merck e Rib-X.

Footnotes

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf