Gestione, prevenzione e controllo dell’anemia perniciosa

Raccomandazioni terapeutiche

Gestione, prevenzione e controllo dell’anemia perniciosa

R. De Paz* e F. Hernández-Navarro**

* Medico aggiunto. **Capo servizio, professore ordinario all’Università Autonoma di Madrid.
Servizio di ematologia ed emoterapia, Ospedale Universitario La Paz. Madrid. Spagna.

Abstract L’anemia perniciosa è la causa più frequente di anemia megaloblastica nel nostro ambiente ed è una conseguenza della carenza di vitamina B12 dovuta a una diminuzione o assenza del fattore intrinseco (IF) per atrofia della mucosa gastrica o distruzione autoimmune delle cellule parietali che lo producono. In presenza di una grave atrofia gastrica, c’è una diminuzione della produzione di acido e IF e un conseguente assorbimento compromesso della vitamina B12. Nel 50% dei casi è associata ad anticorpi anti IF, la cui presenza in altre malattie autoimmuni è rara. Nei pazienti con anemia perniciosa la determinazione degli anticorpi anti IF ha un’alta specificità (95%), tuttavia, la determinazione degli anticorpi delle cellule parietali ha una bassa specificità. Il trattamento di scelta è la somministrazione di B12 per via intramuscolare. Il regime consiste nel somministrare 1 mg di vitamina B12 al giorno per una settimana, poi settimanalmente per un mese e poi ogni 2-3 mesi per tutta la vita. ((Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Parole chiave: Vitamina B 12. fattore intrinseco. Anemia megaloblastica.

Gestione, prevenzione e controllo dell’anemia perniciosa Abstract L’anemia perniciosa è la causa più frequente di anemia megaloblastica nella nostra zona, ed è il risultato di una carenza di vitamina B12 dovuta, essa stessa, alla diminuzione o assenza del fattore intrinseco (IF) a causa dell’atrofia della mucosa gastrica o della distruzione autoimmune delle cellule parietali che producono IF. Con l’esistenza di una grave atrofia gastrica, c’è una diminuzione della produzione di acido e IF e un ulteriore cambiamento nell’assorbimento della vitamina B12. Il 50% dei casi sono associati ad anticorpi anti-IF, la cui presenza in altre malattie autoimmuni è eccezionale. Nei pazienti con anemia perniciosa, la misurazione degli anticorpi anti-IF ha un’alta specificità (95%); tuttavia, la misurazione degli anticorpi anti-cellule parietali ha una bassa specificità. Il trattamento di prima scelta è la somministrazione di vitamina B12 per via intramuscolare. Il regime è la somministrazione di 1 mg di vitamina B12 al giorno per una settimana, poi settimanalmente per un mese e, poi, ogni 2-3 mesi per tutta la vita. (Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Parole chiave: Vitamina B 12. Fattore intrinseco. Anemia megaloblastica.

Corrispondenza: Raquel de Paz
Servizio di ematologia ed emoterapia
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-mail: [email protected]

Ricevuto: 17-VIII-2005.
Accettato: 10-X-2005.

Che cos’è la macrocitosi quando il volume corpuscolare medio è elevato (> 100) e si osservano globuli rossi grandi nel sangue periferico. La causa più comune di anemia macrocitica è l’anemia megaloblastica, in cui c’è una sintesi anormale del DNA dei precursori eritroidi e mieloidi, con conseguente ematopoiesi inefficace (anemia, leucopenia e trombopoenia), più spesso causata da carenza di vitamina B12 e acido folico1 . Le manifestazioni cliniche ed ematologiche sono simili in entrambi i casi. La causa più frequente dell’anemia megaloblastica nel nostro ambiente è una conseguenza della carenza di vitamina B12 dovuta a sua volta a una diminuzione del fattore intrinseco (IF) dovuta all’atrofia della mucosa gastrica o alla distruzione autoimmune delle cellule parietali; questo tipo di anemia megaloblastica è chiamata anemia perniciosa2.

A cosa è dovuta?

Negli adulti, è una malattia di origine autoimmune. Nel 90% dei casi è associato alla presenza di anticorpi contro le cellule parietali (che producono IF). L’esistenza di atrofia gastrica (tipicamente c’è atrofia della mucosa gastrica che rispetta l’antrum) provoca una diminuzione o assenza di produzione di IF e di conseguenza una conseguente alterazione dell’assorbimento della vitamina B12. Nel 50% dei casi, sono presenti anticorpi anti-FI, la cui presenza in altre malattie autoimmuni è eccezionale. Una predisposizione genetica è possibile. L’anemia perniciosa giovanile si verifica nei bambini sotto i 10 anni di età in cui la IF non è attiva e non si osservano anticorpi. È spesso associata ad altre malattie di origine autoimmune, come la tiroidite di Hashimoto, o la tireotossicosi (malattia di Graves); la vitiligine; il diabete mellito; il morbo di Addison; l’ipoparatiroidismo; l’aganmaglobulinaemia o il lupus eritematoso sistemico (LES).

Quali sintomi provoca?

Provoca astenia, palpitazioni, sudorazione, vertigini e insufficienza cardiaca a lenta insorgenza, che sono ben tollerati dal paziente. I disturbi digestivi includono anoressia, diarrea, stomatite angolare e una lingua liscia, dolorosa e intensamente rossa, nota come glossite di Hunter. Le alterazioni neurologiche possono apparire senza anemia o macrocitosi, ed è necessario distinguere tra:

1. Degenerazione subacuta combinata del midollo spinale come mielosi funicolare, che consiste in un’alterazione delle corde posteriori che produce paraestesia, atassia e tendenza a cadere al buio, il segno più precoce nell’esame fisico è una diminuzione della sensibilità vibratoria nelle estremità inferiori.
2. Alterazione della via piramidale consistente in paresi, spasticità, iperreflessia, disturbi sfinterici, Romberg e Babinsky positivi e alterazioni mentali (irritabilità, demenza, depressione).

Come si diagnostica?

I test di interesse diagnostico sono, livelli sierici di vitamina B12 (< 100 pg/ml) e acido folico (>4 ng/ml). La determinazione degli anticorpi anti IF (sensibilità: 66%; specificità: 95%) e il livello di gastrina nel siero (se disponibile) permettono la diagnosi nel 90-95% dei casi. Anticorpi anti-parietali (sensibilità: 80%; specificità: bassa, e il 3-10% delle persone senza anemia perniciosa hanno livelli elevati). I livelli plasmatici di acido metilmalonico e omocisteina aumentano entrambi presto quando c’è una carenza di vitamina B12, anche prima della comparsa della sindrome anemica, quindi la loro determinazione può essere indicata in situazioni dubbie dove ci sono livelli borderline di questa vitamina. Il test di Schilling è il gold standard nella diagnosi dell’anemia perniciosa. Infine, lo studio gastroscopico ci permette di valutare l’atrofia della mucosa gastrica (che tende caratteristicamente a rispettare l’antrum) così come le lesioni gastriche (polipi e/o carcinoma associati all’anemia perniciosa).

Altri test utili nel follow-up e di interesse per una diagnosi differenziale sono l’emocitometria e la determinazione degli ormoni tiroidei. L’emocitometria mostra un volume corpuscolare medio (MCV) chiaramente aumentato (il segno più precoce), che rappresenta una macrocitosi, ovalocitosi e poikilocitosi3, 4. Si osserva anche una diminuzione della conta dei reticolociti. Si può anche osservare leucopenia e lo striscio di sangue periferico mostrerà neutrofili polisegmentati e invecchiati con uno spostamento verso destra. In casi gravi, si può osservare anche una trombopenia. Si possono anche osservare segni secondari di emolisi, con una diminuzione dell’aptoglobina e un aumento di LDH, bilirubina indiretta e ferritina. Nel caso dei test di funzionalità tiroidea, si possono osservare associazioni con patologie di tipo tiroidite autoimmune. Nel 5-10% dei casi c’è ipotiroidismo e nel < 5% ipertiroidismo.

Con quali altre patologie si deve fare una diagnosi differenziale?

Con anemia megaloblastica dovuta a carenza di acido folico: a causa di un’inadeguata assunzione di acido folico (le riserve di acido folico coprono il fabbisogno per 4 mesi); con alcolismo; con sindromi malassorbitive come il morbo di Crohn o la celiachia; con l’assunzione di alcuni farmaci (barbiturici, difenilidantoina, etanolo, sulfasalazina, colestiramina, zidovudina, idrossiurea, contraccettivi orali, metotrexato, pentamidina); o con aumentato fabbisogno come in gravidanza, durante l’allattamento, durante il periodo di crescita, in presenza di neoplasie, ipertiroidismo, emodialisi o disturbi esfoliativi della pelle, e infine a causa di una maggiore escrezione in situazioni di insufficienza cardiaca congestizia o epatite acuta5.

Una diagnosi differenziale deve essere fatta con l’anemia megaloblastica dovuta alla carenza/imperfezione di vitamina B12. La causa più comune è una diminuzione dell’assorbimento, osservata soprattutto nei pazienti gastrectomizzati, o in situazioni di assenza congenita o anomalia funzionale. Altre cause meno frequenti sono le alterazioni nella sintesi delle proteasi osservate in situazioni di pancreatite cronica o nella sindrome di Zollinger Ellison; alterazioni nell’ileo terminale, osservate a volte in pazienti con sprue tropicale, tubercolosi (TBC) o resezione intestinale; e infine, in situazioni in cui c’è competizione per la cobalamina, generalmente a causa della sovracrescita batterica o dell’interazione di certi farmaci come la colchicina, la neomicina, ecc. Esistono anche altre cause di macrocitosi non megaloblastica come l’alcolismo, le epatopatie, l’ipotiroidismo, l’ipopituitarismo, l’anemia aplastica o certe sindromi mielodisplastiche6.

Come si cura?

Il trattamento mira a correggere l’anemia e le sue possibili alterazioni epiteliali da un lato e a ridurre i disturbi neurologici e a prevenire la loro comparsa normalizzando i depositi di vitamina B12 dall’altro.

Quando il trattamento è iniziato per via orale, solo dosi molto elevate di vitamina B12 orale possono correggere la carenza di B12 nei pazienti con carenza di IF. Se la causa è la carenza, è necessaria una dieta con 50-150 mg di vitamina B12 al giorno.

Il trattamento intramuscolare è la prima scelta una volta confermato il malassorbimento. Ci sono diverse linee guida, la più appropriata delle quali è quella di somministrare 1 mg di vitamina B12 per via intramuscolare ogni giorno per 1 settimana, poi settimanalmente per un mese, poi mensilmente per tutta la vita.

L’efficacia del trattamento è monitorata dalla conta dei reticolociti, che raggiunge un picco intorno al 10° giorno dopo la prima dose. Il paziente di solito trova un miglioramento entro 48 ore dall’inizio del trattamento. Nell’anemia perniciosa, il trattamento corregge completamente i disturbi ematologici, ma non i disturbi neurologici (che possono persistere o meno) o l’atrofia gastrica7.

Come si previene?

La vitamina B12, nella sua forma intramuscolare, dovrebbe essere somministrata in modo profilattico nei pazienti che sono stati sottoposti a gastrectomia o resezione ileale. D’altra parte, uno studio endoscopico dovrebbe essere eseguito preferibilmente quando compaiono anemia da carenza di ferro, dispepsia o qualsiasi altro sintomo suggestivo di alterazione gastrica (il 4% dei pazienti con anemia perniciosa sviluppa un carcinoma gastrico durante la vita).

Raccomandazioni

– I test di interesse diagnostico sono i livelli sierici di vitamina B12 (< 100 pg/ml) e acido folico (> 4 ng/ml).
– Il trattamento consiste nel somministrare 1 mg di vitamina B12, per via intramuscolare, ogni giorno per 1 settimana, poi settimanalmente per 1 mese, poi mensilmente per tutta la vita.
– Deve essere somministrato in modo profilattico nei pazienti che hanno subito una gastrectomia o una resezione ileale.
– L’efficacia del trattamento è confermata dalla presenza di reticolocitosi che raggiunge il picco intorno al 10° giorno dopo la prima dose.
– Uno studio endoscopico preferenziale dovrebbe essere eseguito se compaiono anemia da carenza di ferro, dispepsia o qualsiasi altro sintomo suggestivo di disturbo gastrico.

Riferimenti

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC dell’ematologia clinica: Anemie macrocitiche. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G, Menke D, Hook CC: Un approccio pratico alla diagnosi differenziale e alla valutazione del paziente adulto con anemia macrocitica. Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: Anemia negli adulti: un approccio contemporaneo alla diagnosi. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.