I composti AMPAKINE sono un nuovo potenziale trattamento per la depressione respiratoria

La depressione respiratoria indotta da farmaci è una condizione pericolosa per la vita causata da farmaci analgesici, ipnotici e anestetici. Anche se è una delle principali cause di morte per overdose di alcune classi di droghe abusate, la depressione respiratoria si verifica anche durante le normali procedure controllate dal medico, come l’anestesia chirurgica, l’analgesia post-operatoria, e come risultato della normale gestione ambulatoriale del dolore da cancro, incidenti o malattie.

La maggior parte degli eventi avversi che si verificano con questi farmaci si verificano durante il periodo di aggiustamento della dose, quando due o più depressori del sistema nervoso centrale sono presi insieme, o quando i pazienti prendono i farmaci prescritti in modi non previsti dal loro medico.

Anche se solo lo 0,5%-1,2% del totale degli eventi avversi causati da farmaci da prescrizione sono di natura respiratoria, questi gravi effetti collaterali rappresentano il 25%-30% delle morti indotte da farmaci. Gli oppiacei e i barbiturici sono le principali classi di farmaci responsabili di questi effetti. Gli oppiacei includono i farmaci antidolorifici standard morfina, fentanyl e codeina, così come i prodotti correlati vicodin, idrocodone e oxycontin. I barbiturici comprendono i farmaci sedativi amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital e altri. I disturbi del sonno sono un altro fattore predisponente comune per la depressione respiratoria, in questo caso conosciuta come apnea del sonno.

Attualmente, l’unico modo per contrastare la depressione respiratoria indotta dagli oppiacei è quello di somministrare antagonisti dei recettori degli oppiacei, farmaci che bloccano l’efficacia dell’analgesia oppiacea. Mentre questo approccio può prevenire un grave effetto collaterale o addirittura la morte, riduce drammaticamente l’efficacia dei farmaci somministrati per la gestione del dolore grave.

Ricercatori dell’Università di Alberta (Edmonton, AB) e Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) credono che i farmaci AMPAKINE possano fornire protezione dalla depressione respiratoria indotta dai farmaci, permettendo contemporaneamente al sedativo o all’analgesico di continuare a lavorare come previsto.

Il farmaco testato in questo studio appartiene a una nuova classe di molecole conosciute come composti AMPAKINE sviluppati da Cortex Pharmaceuticals, Inc. con sede a Irvine, California. I composti AMPAKINE agiscono sul recettore eccitatorio più comune nel cervello, il recettore AMPA “tipo glutammato”, che ha dimostrato in modelli di roditori di potenziare la proteina propria del cervello per migliorare i deficit legati all’età nei meccanismi di memoria. Nei modelli di primati i composti AMPAKINE hanno replicato gli studi nei roditori e nei pazienti adulti che soffrono di Attention Deficit Hyperactivity Disorder, sono stati osservati significativi miglioramenti clinici e statistici nell’aumento dell’attenzione e nella diminuzione dell’iperattività. La ricerca dell’U. Alberta fornisce la prova che un’altra importante indicazione di AMPAKINE è quella di stimolare aree primitive del cervello chiamate il complesso pre-Botzinger responsabile della respirazione, senza causare effetti collaterali. Il complesso pre-Botzinger ha generato oscillazioni legate alla respirazione simili a quelle generate dall’intero tronco encefalico in vitro, e neuroni con proprietà simili a pacemaker dipendenti dal voltaggio che sono stati identificati in questa regione del cervello.

In uno studio pubblicato nel 2006, il Dr. John J. Greer dell’U. Alberta ha dimostrato che alcuni composti AMPAKINE migliorano l’impulso respiratorio e il ritmo della respirazione a livello del tronco cerebrale contenente il complesso pre-Botzinger in ratti da laboratorio i cui tassi di respirazione sono stati appositamente soppressi dalla somministrazione di depressori del sistema nervoso centrale.

Il dottor Greer ha scoperto che la depressione respiratoria indotta da questi agenti può essere invertita o prevenuta nelle cavie con un farmaco sperimentale AMPAKINE, senza una riduzione del sollievo dal dolore o della sedazione.

Greer e collaboratori hanno trattato i ratti con gli oppioidi analgesici fentanyl o il barbiturico sedativo Phenobarbital, entrambi comunemente prescritti negli Stati Uniti. Greer ha usato una tecnica nota come pletismografia, che misura il flusso di sangue in tutto il corpo, per determinare il livello di distress respiratorio causato dai farmaci. Quando i ratti drogati sono stati trattati con l’AMPAKINE, la sofferenza respiratoria si è risolta rapidamente. Il farmaco ha funzionato sia nei ratti neonati che in quelli adulti. È interessante notare che il farmaco da solo non ha influenzato il flusso sanguigno negli animali non trattati con i farmaci sedativi, né la somministrazione del farmaco ha causato un notevole risveglio negli animali.

Greer ha concluso, in uno studio pubblicato nel numero del 20 settembre 2006 dell’American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, che CX546, “inverte efficacemente la depressione respiratoria indotta da oppioidi e barbiturici senza invertire la risposta analgesica”.

“Questi risultati aprono la possibilità reale di combinare un composto ampakine con barbiturici o oppiacei comunemente prescritti per ridurre la probabilità che si verifichi una depressione respiratoria pericolosa per la vita”, ha spiegato Roger G. Stoll, Ph.D., Presidente e CEO di Cortex.

Cortex Pharmaceuticals ha stipulato un accordo di licenza di brevetto con l’Università di Alberta per questa nuova applicazione respiratoria per l’uso dei composti AMPAKINE. Secondo i termini della licenza, Cortex valuterà una serie di nuovi composti AMPAKINE a basso e alto impatto per una serie di nuove applicazioni respiratorie, come la depressione respiratoria indotta da oppiacei e barbiturici per iniziare e altri da nominare in futuro. In cambio, Cortex fornirà all’Università un pagamento anticipato non rivelato, un compenso milestone e royalties dalla commercializzazione di specifici farmaci AMPAKINE approvati per qualsiasi indicazione terapeutica e/o profilattica associata alla depressione respiratoria. Il dottor Greer, che ha depositato con successo un brevetto per l’uso dei farmaci AMPAKINE per queste indicazioni respiratorie, riceverà più anni di finanziamenti di supporto alla ricerca da Cortex.

Cortex si concentra su nuove terapie farmacologiche per i disturbi neurologici e psichiatrici. I suoi composti principali appartengono a due classi di ampachine, che agiscono sul recettore AMPA del cervello. Circa l’85% dei neuroni che gestiscono l’attività elettrica del cervello lo fanno attraverso questo recettore, che controlla il traffico del neurotrasmettitore glutammato. Le molecole di ampakina si legano al recettore AMPA, inducendo il suo canale del glutammato a rimanere aperto per un periodo di tempo più lungo, permettendo così a più glutammato di entrare nella cellula. Di conseguenza, le ampachine causano l’amplificazione dei segnali nelle connessioni tra le cellule cerebrali.

La perdita di queste connessioni può essere, in parte, responsabile dei problemi di memoria e comportamento nella malattia di Alzheimer, nei disturbi neurologici e anche nell’invecchiamento. I dati della ricerca suggeriscono che le molecole di ampakine possono migliorare le carenze dei neurotrasmettitori implicate nella schizofrenia, nella malattia di Huntington, nella sindrome della X fragile e nella sindrome di Rhett.

Cortex sta sviluppando due classi di farmaci AMPAKINE: Composti a basso e alto impatto. CX717 è un esempio di un farmaco AMPAKINE a basso impatto, che è attualmente in fase di sperimentazione clinica umana, e molecole ad alto impatto che sono attualmente in fase di ottimizzazione del lead e sono attualmente in fase di test in modelli animali transgenici per una varietà di malattie neurodegenerative. Le due classi di farmaci AMPAKINE operano in siti di legame diversi sul recettore del glutammato di tipo AMPA.

Cortex ha stretto una partnership con diverse aziende farmaceutiche leader per specifiche applicazioni terapeutiche delle ampachine. L’azienda ha un’alleanza con Organon Biosciences (che presto farà parte di Schering-Plough) per il trattamento della schizofrenia e della depressione a base di AMPAKINE, e con Les Laboratoires Servier.

Lo studio dei farmaci AMPAKINE nella depressione respiratoria apre un nuovo capitolo nello sviluppo di questa classe di terapeutici, e una svolta potenzialmente significativa nel modo in cui i farmaci per il dolore, l’analgesia e la sedazione sono utilizzati. “Le anfachine possono permettere una maggiore sicurezza e un uso più efficace degli analgesici oppiacei e dei sedativi barbiturici”, osserva il dottor Stoll di Cortex, “due importanti classi di farmaci per il sistema nervoso centrale”

.