Identificazione dei geni bersaglio di BATF critici per la sua funzione nelle risposte immunitarie

Abstract

BATF, un fattore di trascrizione AP-1 specifico per il sistema immunitario, funziona insieme a IRF4 e JUNB per regolare i geni importanti per la ricombinazione dello switch di classe degli anticorpi (CSR) nelle cellule B e per la differenziazione funzionale delle sottopopolazioni CD4+ T helper (Th), comprese le cellule Th2, Th9, Th17 e Tfh. I topi BatfΔZ/ΔZ(KO) mostrano fenotipi direttamente legati a carenze nei tipi di cellule sopra menzionati. Nel tentativo di definire i cambiamenti di espressione genica responsabili di questi fenotipi, è stato eseguito l’RNA-seq per profilare le trascrizioni nelle cellule B del topo KO rispetto a quelle WT. Le analisi bioinformatiche hanno identificato 47 geni le cui trascrizioni erano sovrarappresentate o sottorappresentate in assenza di BATF. Molte delle trascrizioni trovate per essere mal regolate nelle cellule B KO erano mal regolate anche nelle cellule T KO, suggerendo che questi geni sono obiettivi molecolari comuni dell’attività trascrizionale del BATF. La riespressione mediata dal retrovirus del BATF nelle cellule KO ha portato alla corretta regolazione di questi geni bersaglio. Inoltre, le cellule B KO ricostituite con BATF sono state in grado di sottoporsi alla RSI e le cellule T CD4+ naive che riesprimevano BATF potevano essere differenziate in sottoinsiemi Th2 e Th17. I nostri sforzi attuali stanno impiegando questa strategia di salvataggio con retrovirus che esprimono proteine BATF modificate per le loro proprietà di legame al DNA, dimerizzazione e trascrizione per capire meglio i parametri molecolari che controllano come BATF regola i set di geni nelle cellule B e T. Il nostro obiettivo a lungo termine è quello di sfruttare la regolazione del BATF per strategie in vivo per gestire l’infiammazione e i disturbi autoimmuni.