Il flusso anterogrado attraverso le occlusioni dei vasi incompleti può essere distinto dal flusso collaterale retrogrado utilizzando l’angiografia tomografica computerizzata 4-dimensionale

Introduzione

In pazienti con ictus ischemico acuto, la ricanalizzazione di un’occlusione intracranica dei grandi vasi con trombolisi intravenosa o intraarteriosa e/o trombectomia meccanica ha dimostrato di migliorare gli esiti e limitare la crescita dell’infarto.1-3 Tuttavia, i tassi di ricanalizzazione pubblicati variano notevolmente tra diversi studi e modalità di trattamento utilizzati,3-5 sottolineando la necessità di stabilire i predittori di ricanalizzazione successo per facilitare la selezione adeguata dei pazienti. Per le procedure endovascolari, l’aspetto angiografico del sito di occlusione è stato utilizzato come un predittore di successo ricanalizzazione.6,7 In particolare, la dimostrazione angiografica di ritardata opacizzazione contrasto anterogrado distale al sito di occlusione (indicato come “segno di contorno del coagulo”) è stato collegato a migliori tassi di ricanalizzazione dopo trombolisi intraarteriosa.8 Con il recente avvento della tomografia computerizzata (CT) scanner che consente esami volumetrici di perfusione CT di quasi tutto il cervello, timeresolved 4-dimensionale angiografia tomografica computerizzata (4-dimensionale CTA) della vascolarizzazione cerebrale può essere ottenuto per studiare non invasivamente emodinamica cerebrale.9-11 Lo scopo di questo studio è stato quello di determinare se l’opacizzazione anterograda di contrasto attraverso un’occlusione vaso intracranico può essere dimostrato non invasivamente su 4-dimensionale CTA, se può essere distinto dal flusso collaterale retrograda, e se può essere utilizzato per predire la ricanalizzazione vaso precoce.

Materiali e metodi

Disegno dello studio

Abbiamo identificato retrospettivamente 57 pazienti con ictus ischemico acuto (gennaio 2009-febbraio 2012) da un database approvato dall’Institutional Review Board che rispondeva ai seguenti criteri di inclusione: (1) presenza di un esame completo CT multimodale (MMCT) tra cui CT non migliorata della testa, CTA monofase della testa e del collo (spCTA) e ricostruzioni thin-slice CTA 4-dimensionale della testa; (2) tempo dall’inizio dei sintomi <12 ore; (3) occlusione vaso circolazione anteriore su CTA; e (4) tentata ricanalizzazione endovascolare. I criteri di esclusione erano la copertura incompleta della lesione occlusiva intracranica su CTA 4-dimensionale e la presenza di occlusione dell’arteria carotide interna cervicale omolaterale. Abbiamo deciso di escludere i pazienti con occlusione ipsilaterale dell’arteria carotide interna perché la manipolazione del vaso prossimale e il posizionamento dello stent possono influenzare il sito di occlusione intracranica attraverso l’embolizzazione e l’alterazione del flusso. Questo può introdurre una discrepanza artificiale tra i risultati MMCT e l’iniziale intracranica digitale sottrazione angiografia (DSA) serie. Per tutti i pazienti in questo studio, spCTA e perfusione CT mappe dei parametri sono stati utilizzati per valutare il tessuto cerebrale salvabile e guidare le decisioni di trattamento. La CTA 4-dimensionale è stata esaminata retrospettivamente e non è stata utilizzata per prendere decisioni di trattamento.

Acquisizione delle immagini

Le immagini CT sono state ottenute su uno scanner CT multidetettore a 128 piastre (Siemens Definition AS+; Siemens Healthcare Sector, Forchheim, Germania). L’ordine di scansione era CT non migliorata, CT di perfusione, e, infine, spCTA. Dati di perfusione CT sono stati acquisiti utilizzando un approccio periodico spirale composto da 30 scansioni a spirale consecutive del cervello (96 millimetri in zaxis, 2 secondi di ritardo, 1,5 secondi risoluzione temporale media) come precedentemente descritto.9 Per mantenere la quantità di immagini gestibile, i dati di perfusione CT sono stati ricostruiti con una larghezza di fetta di 1.5mm ogni 1mm (Kernel H20f, 512 Matrix) per 4-dimensionale CTA, mentre spCTA dati sono stati ricostruiti con una larghezza di fetta di 0.75mm ogni 0.4mm. Gli angiogrammi di sottrazione digitale biplanare sono stati ottenuti durante la procedura endovascolare (Axiom Artis dBA; Siemens Healthcare Sector).

Dati demografici

I dati demografici e clinici sono stati ottenuti dalle cartelle cliniche dei pazienti e comprendevano età, sesso, tempo dall’insorgenza dei sintomi alla TAC, National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) alla presentazione e alla dimissione, punteggio Rankin Scale modificato alla dimissione, nonché l’applicazione di attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante endovenoso e/o intraarterioso. Nei pazienti con ictus da risveglio, l’ultimo tempo visto bene è stato usato come sostituto. Quando l’ora dell’ultima visita non è stata documentata, l’insorgenza dei sintomi è stata definita come mezzanotte quando si è presentata tra mezzanotte e mezzogiorno, ed è stata definita come mezzogiorno quando si è presentata tra mezzogiorno e mezzanotte.

Analisi dell’immagine

I dati CTA 4-dimensionali a spessore sottile sono stati visualizzati per l’analisi risolta nel tempo utilizzando un pacchetto commerciale di analisi dinamica (InSpace; Siemens Healthcare Sector). La presenza di opacizzazione di contrasto anterograda distale al segmento di vaso occluso (flusso anterogrado) è stata valutata su CTA 4-dimensionale utilizzando riformazioni multiplanari e proiezioni di massima intensità in 3 piani ortogonali da 2 lettori (con 2 anni e 5 anni di esperienza in neuroradiologia, rispettivamente) in cieco alle informazioni cliniche e altre immagini. I casi di disaccordo sono stati risolti per consenso. Il grado CTA 4-dimensionale Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) è stato assegnato per consenso. La CTA monofase è stata esaminata da un terzo lettore in cieco (con >20 anni di esperienza) a cui è stato chiesto di decidere tra l’occlusione completa o incompleta del vaso bersaglio. Le immagini DSA biplanari ottenute direttamente prima dell’intervento endovascolare sono state valutate per il grado TICI e la presenza del segno del profilo del coagulo da un quarto lettore (con 12 anni di esperienza) in cieco ai dati CTA e spCTA 4-dimensionali. Qualsiasi aumento del TICI dalla CTA 4-dimensionale al DSA è stato classificato come ricanalizzazione precoce. La ricanalizzazione finale è stata valutata dal punteggio TICI sulle immagini DSA post-intervento; la ricanalizzazione riuscita è stata definita come TICI ≥2b. Il tempo dall’insorgenza dei sintomi alla ricanalizzazione angiografica (TICI ≥2b) è stato registrato.

Analisi statistica

La sensibilità diagnostica e la specificità della CTA 4-dimensionale e della spCTA per il rilevamento del flusso anterogrado o della ricanalizzazione precoce dei vasi bersaglio sono state calcolate con il DSA come standard di riferimento. L’accordo interosservatore tra i 2 lettori per la CTA 4-dimensionale è stato calcolato utilizzando la kappa di Cohen. Per valutare la capacità della CTA 4-dimensionale di prevedere la ricanalizzazione precoce e finale del vaso, è stato utilizzato il test esatto di Fisher. Per la ricanalizzazione precoce, sono stati inclusi solo i pazienti che hanno ricevuto la trombolisi endovenosa (n=46). La regressione logistica multivariata è stata eseguita per valutare l’effetto dell’età, del punteggio NIHSS al basale e dell’evidenza del flusso anterogrado sulla CTA 4-dimensionale sull’esito clinico; i pazienti sono stati dicotomizzati in esito favorevole (punteggio Rankin Scale modificato <2) e scarso (Rankin Scale modificato >2). Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando Statistica (StatSoft Europe, Amburgo, Germania). Il livello di significatività statistica è stato fissato a P=0,05.

Risultati

Tra i 149 pazienti consecutivi che hanno ricevuto il trattamento endovascolare per ictus ischemico acuto presso il nostro ospedale universitario tra gennaio 2009 e febbraio 2012, 71 pazienti con occlusioni della circolazione anteriore avevano dati thinslice 4-dimensionale CTA disponibili. Dopo aver escluso i pazienti con copertura incompleta dell’occlusione intracranica su CTA 4-dimensionale (n = 1) e occlusione dell’arteria carotide interna cervicale omolaterale (n = 13), i dati di 57 pazienti erano disponibili per l’analisi finale. I dati demografici e clinici dei pazienti sono riassunti nella tabella 1. Il punteggio NIHSS mediano alla presentazione era 16 (range, 8-28). Tempo medio tra l’insorgenza dei sintomi e MMCT era 184 minuti (8-624 minuti). I vasi bersaglio occlusi erano l’arteria carotide interna terminale (arteria carotide interna, n=7) e i segmenti M1 (n=45) e M2 (n=5) dell’arteria cerebrale media. Quarantasei pazienti hanno ricevuto una trombolisi endovenosa, iniziata immediatamente dopo l’esame MMCT. Tutti i pazienti hanno ricevuto trombectomia meccanica, e diversi dispositivi di ripristino del flusso e rimozione del coagulo sono stati utilizzati in tutta la popolazione dello studio. Inoltre, l’applicazione intraarteriosa dell’attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante è stata utilizzata in 36 pazienti (63%), il più delle volte dopo una parziale ricanalizzazione meccanica. Tre dei 46 pazienti (6,5%) che hanno ricevuto trombolisi endovenosa hanno mostrato una ricanalizzazione precoce sulla serie DSA iniziale. Lo stato finale di ricanalizzazione del vaso era TICI 0 o 1 in 7 pazienti (12%), TICI 2a in 13 pazienti (23%), TICI 2b in 12 pazienti (21%), e TICI 3 in 25 pazienti (44%). Sedici dei 57 pazienti (28%) hanno avuto un esito favorevole (punteggio Rankin Scale modificato <2). Ventotto pazienti (49%) hanno mostrato almeno un miglioramento di 4 punti sul punteggio NIHSS alla dimissione. Otto pazienti sono morti durante il loro soggiorno in ospedale (14%).

Sulla CTA 4-dimensionale, 11 su 57 pazienti (19.3%) hanno mostrato evidenza di flusso anterogrado (Tabella 2, Figura 1). L’affidabilità interrater per la presenza di flusso anterogrado era sostanziale (κ=0,79). Quando si includono i pazienti con ricanalizzazione precoce (qualsiasi aumento del punteggio TICI su DSA rispetto alla CTA 4-dimensionale), la CTA 4-dimensionale ha predetto il segno del profilo del coagulo DSA o la ricanalizzazione precoce con una sensibilità del 100,0% (intervallo di confidenza del 95%, 72,3%-100,0%) e una specificità del 97,9% (95% CI, 88,9%-99,6%). Quando si escludono i pazienti con ricanalizzazione precoce (n=3), la CTA 4-dimensionale ha predetto il segno del profilo del coagulo DSA con il 100,0% di sensibilità (95% CI, 64,6%-100,0%) e il 97,9% di specificità (95% CI, 88,9%-99,6%). Per la spCTA, il 40,0% di sensibilità (95% CI, 16,8%-68,7%) e l’87,2% di specificità (95% CI, 74,8%-94,0%) sono stati osservati per il rilevamento di occlusioni incomplete o ricanalizzazione precoce (Tabella 2). Quando si escludono i pazienti con ricanalizzazione precoce, la spCTA ha dato il 28,6% di sensibilità (95% CI, 8,2%-64,1%) e 87,2% di specificità (95% CI, 74,8%-94,0%).

Le caratteristiche di base tra i pazienti con evidenza di flusso anterogrado su CTA 4-dimensionale e quelli con occlusioni complete erano simili per quanto riguarda l’età (media±deviazione standard: 76.3±4.8 vs 70.7±13.7 anni; P=0.189), presentando punteggio NIHSS (mediana: 13 vs 16; P=0.09) e il tempo dall’insorgenza dei sintomi per imaging (media, 193±138 vs 179±141 minuti; P=0.765). Il tempo dall’imaging MMCT alla ricanalizzazione documentata angiograficamente (TICI ≥2b) era significativamente più breve per i pazienti con flusso anterogrado (media, 108±47 vs 146±44 minuti; P=0,047). I pazienti con flusso anterogrado avevano una probabilità significativamente maggiore di ottenere una ricanalizzazione precoce dopo la trombolisi endovenosa (P=0,037). Non c’era alcuna correlazione statisticamente significativa tra il flusso anterogrado e la ricanalizzazione finale del vaso (TICI ≥2b; P=0,41).

Su analisi multivariata, solo NIHSS alla presentazione è emerso come un predittore significativo di esito favorevole (P=0,0029). Sia il flusso anterogrado su CTA 4-dimensionale (odds ratio (OR), 5,13; 95% CI, 0,78-33,85; P=0,089) che la ricanalizzazione finale TICI ≥2b (OR, 6,38; 95% CI, 0,74-54,88; P=0,091) hanno mostrato una tendenza verso un esito migliore senza raggiungere la significatività.

Discussione

Il presente studio dimostra che CTA 4-dimensionale ottenuto da un set di dati volumetrici perfusione CT può essere utilizzato per differenziare il flusso anterogrado attraverso trombo intravascolare (Figura 1) da flusso collaterale retrogrado (Figura 2) con alta sensibilità e specificità e sostanziale accordo interrater (Tabella 2). A nostra conoscenza, questo è il primo studio applicando 4-dimensionale CTA per analizzare non invasivamente occlusioni vaso incompleto in pazienti con ictus acuto. L’esame MMCT è un’opzione di imaging sempre più applicata ictus acuto, consentendo la rilevazione di lesioni ischemiche e patologia vascolare anche in condizioni critiche. Il 4-dimensionale CTA può essere facilmente ottenuto da volumetrico perfusione CT senza la necessità di contrasto aggiuntivo o l’esposizione alle radiazioni; ricostruzione dell’immagine e caricamento prende un 175 secondi aggiuntivi. Quindi, la metodologia presentata può essere facilmente riprodotta in centri che già eseguono la perfusion CT.

Rispetto a 4-dimensionale CTA, convenzionale spCTA sembrava meno adatto per la valutazione delle occlusioni incomplete, dando una sensibilità complessiva inferiore (40% vs 100% per 4-dimensionale CTA) e più risultati falsi positivi (6 vs 1; Tabella 2). La distinzione tra occlusioni complete e incomplete su spCTA si basa su risultati indiretti come la lunghezza del difetto di riempimento e la distribuzione relativa del materiale di contrasto nel letto vascolare distale al sito di occlusione. I nostri risultati indicano che questi risultati, anche se certamente utile, spesso non può consentire una distinzione accurata di occlusioni vaso completo e incompleto. È interessante notare che i pazienti con flusso anterogrado possono visualizzare una forte opacizzazione del letto vascolare distale, che su spCTA potrebbe essere attribuito al flusso collaterale solo (Figura 1). I nostri risultati suggeriscono che sia il flusso collaterale che il flusso anterogrado contribuiscono all’opacizzazione del letto vascolare distale in questi pazienti e che il grado relativo di contributo può non essere facile da valutare. Quindi, applicando schemi di classificazione angiografica come la scala TICI a CTA monofase o altre immagini angiografiche statiche si corre un certo rischio di giudicare male la forza del flusso collaterale a causa della presenza di occlusioni incomplete. È interessante notare che i ricercatori precedenti hanno utilizzato il grado di flusso collaterale su spCTA per prevedere l’esito del paziente e la risposta alla terapia endovascolare.12-15 Sarebbe interessante sapere quanti dei pazienti con buon collaterale su spCTA hanno flusso anterogrado e se questo può contribuire all’aspetto CTA di un letto vascolare distale densamente opacizzato. Anche se la valutazione dello stato vascolare e dei collaterali con la CTA è certamente una caratteristica auspicabile negli studi sull’ictus, questa limitazione dovrebbe essere tenuta presente quando si applicano scale come il TICI in questo contesto. Quando si confronta la CTA 4-dimensionale e la spCTA, si dovrebbe tenere presente che la spCTA offre la copertura dei vasi cervicali e intracranici completi. Per questo motivo, nel contesto clinico di ictus acuto 4-dimensionale CTA dovrebbe integrare piuttosto che sostituire spCTA.9

Nella nostra popolazione, 11 pazienti (19,3%) visualizzati evidenza di flusso anterograda su 4-dimensionale CTA e 10 pazienti (17,5%) aveva il segno di contorno coagulo o ricanalizzazione precoce su angiografia. Queste proporzioni sono ben in accordo con i valori precedentemente riportati,8 confermando che il flusso anterogrado attraverso occlusioni incomplete si verifica in un numero sostanziale di pazienti con ictus. La presenza di flusso anterogrado può avere importanti implementazioni cliniche e prognostiche. Flusso anterograda rilevato da angiografia in precedenza è stato associato ad una maggiore possibilità di ricanalizzazione del vaso dopo trombolisi intraarteriosa.6,8 Inoltre, l’evidenza sonografica Doppler di flusso residuo attraverso il trombo è stato collegato a tassi di ricanalizzazione aumentati dopo trombolisi endovenosa.16 Ad oggi, relativamente pochi altri predittori di ricanalizzazione successo dopo trombolisi endovenosa sono stati stabiliti, tra cui sito più distale occlusione,4,17 assenza di diabete mellito,3 e, recentemente, più breve lunghezza coagulo.18 Se la risposta alla trombolisi potesse essere meglio prevista, allora la selezione dei pazienti per strategie di ricanalizzazione più aggressive, compresa la trombolisi intraarteriosa e la trombectomia meccanica, potrebbe essere migliorata.

La ricanalizzazione precoce dopo la trombolisi endovenosa a ponte (n=46) era significativamente più probabile e, infatti, si è verificata solo nei pazienti con evidenza di flusso anterogrado sulla CTA 4-dimensionale (3 su 8; 37,5%) contro quelli senza flusso anterogrado (0 su 38). Quindi, i nostri risultati supportano l’ipotesi che le occlusioni dei vasi incompleti rispondono più favorevolmente alla trombolisi endovenosa, anche se il nostro campione di pazienti con ricanalizzazione precoce è piccolo (n = 3). Infatti, questo tasso sorprendentemente basso di ricanalizzazione precoce (6,5%) supporta i rapporti recenti che mostrano bassi tassi di riapertura della nave precoce dopo trombolisi endovenosa in un campione di pazienti più grande.4 Studi precedenti su questo argomento hanno riportato tassi di ricanalizzazione completa tra il 17% e il 46%,3,19 anche se la ricanalizzazione è stata spesso valutata in punti temporali successivi. Il nostro tasso di ricanalizzazione precoce comparabilmente basso può essere in parte spiegato da alcune delle limitazioni del presente studio. A causa del disegno retrospettivo, vi è il rischio di un notevole bias di selezione. Tutti i pazienti inclusi erano stati selezionati per la terapia intraarteriosa, che probabilmente si traduce in una maggiore frequenza complessiva di maggiore gravità dell’ictus e più occlusioni prossimali rispetto a una popolazione meno selezionato ictus acuto. I pazienti senza ricostruzioni thinslice 4-dimensionali CTA disponibili e quelli con occlusioni dell’arteria carotide interna cervicale sono stati esclusi. I pazienti hanno ricevuto una gamma di diverse opzioni di trattamento, tra cui solo trombectomia meccanica e combinata trombolisi endovenosa e trombectomia meccanica con diversi dispositivi. L’uso dell’attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante per via endovenosa dopo l’esame MMCT e prima dell’accesso endovascolare, pur consentendo l’analisi della ricanalizzazione precoce è un’ulteriore limitazione del nostro studio perché la presenza del segno di contorno del coagulo sul DSA può essere influenzata dalla trombolisi. È interessante notare, tuttavia, nessuno dei pazienti che hanno mostrato un’occlusione completa su CTA 4-dimensionale aveva il segno di contorno del coagulo su DSA.

In definitiva, l’obiettivo di imaging ictus acuto è quello di guidare le decisioni di trattamento per migliorare il risultato del paziente. Il presente studio ha mostrato tendenze verso un risultato migliore a seconda della ricanalizzazione finale e la presenza di flusso anterogrado senza raggiungere la significatività. Dato che la ricanalizzazione precoce è un importante predittore di risultato,4 riteniamo possibile che una dimensione del campione più grande di pazienti con flusso anterogrado può rivelare come un predittore di esito favorevole. A causa della moltitudine di modalità di trattamento utilizzato, criteri di selezione, e il disegno di studio retrospettivo, risultato clinico nel nostro studio non può essere facilmente confrontato con studi precedenti di terapia endovascolare ictus. Nel complesso, l’esito del paziente era approssimativamente in accordo con i risultati riportati nel Penumbra pivotal stroke trial,20 che era il dispositivo più comunemente usato nel nostro studio. Tuttavia, rispetto a una più recente metanalisi di pazienti trattati con un concetto di ponte che ha riportato buoni risultati nel 43% al 55%,21 abbiamo osservato una percentuale piuttosto scoraggiante di buoni risultati clinici (28%) con un tasso finale di ricanalizzazione parziale o completa (TICI ≥2b) del 65%. Ulteriore valutazione dell’efficacia clinica della terapia endovascolare ictus si baserà su studi prospettici randomizzati ed era al di là della portata della presente indagine a causa delle limitazioni menzionate.

Quindi, lo scopo principale di questa indagine era quello di valutare la precisione di 4-dimensionale CTA nello studio occlusioni incomplete. Per indagare ulteriormente il significato prognostico delle occlusioni incomplete e la loro risposta alla trombolisi intravenosa e intraarteriosa, sarebbe auspicabile una popolazione di studio più omogenea. Sarebbe particolarmente interessante determinare se il flusso anterogrado su CTA 4-dimensionale ha implicazioni prognostiche in una coorte di pazienti trattati esclusivamente con trombolisi endovenosa. Tuttavia, poiché l’imaging avanzato dell’ictus (compresa la CTA 4-dimensionale) viene spesso eseguito per il triage dei pazienti verso opzioni di trattamento endovascolare più aggressive, questo disegno di studio può essere più difficile da realizzare. Tuttavia, il presente studio fornisce la prova di una maggiore percentuale di risposta alla trombolisi e di un tempo complessivamente più breve alla ricanalizzazione nei pazienti con flusso anterogrado. Queste informazioni dovrebbero essere utili per stratificare i pazienti verso un approccio terapeutico personalizzato. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare se un miglior tasso di risposta alla trombolisi endovenosa possa ridurre la necessità di terapie più aggressive in questi pazienti, o se il miglior successo tecnico e l’esito della procedura possano rendere i pazienti con flusso anterogrado candidati ideali all’intervento.6-8 Poiché le prove chiare per l’uso clinico di routine della terapia endovascolare devono ancora essere stabilite (in particolare con il recente arresto del Interventional Management of Stroke III trial), il flusso anterogrado dovrebbe essere ulteriormente valutato perché può contribuire a migliorare la selezione dei pazienti.

Conclusioni

In sintesi, il presente studio dimostra che CTA 4-dimensionale può essere utilizzato per differenziare il flusso anterogrado attraverso occlusioni vaso incompleto da flusso collaterale retrograda con elevata sensibilità e specificità. L’accuratezza diagnostica è migliorata rispetto alla CTA monofase, che spesso non può consentire un’adeguata distinzione delle due condizioni. I pazienti con flusso anterogrado possono avere una maggiore possibilità di ricanalizzazione precoce del vaso dopo la trombolisi endovenosa. Il potenziale del flusso anterogrado su CTA 4-dimensionale per servire come un biomarcatore di imaging predire la risposta alla terapia e l’esito del paziente dovrebbe essere ulteriormente valutato, soprattutto considerando che CTA 4-dimensionale può essere facilmente ricostruito da esami volumetrici perfusione CT senza contrasto aggiuntivo o esposizione alle radiazioni.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano HansJoachim Helms e il dottor Klaus Jung del dipartimento di statistica medica della nostra università per la loro consulenza.

Note