Il genotipo dell’apolipoproteina E2 è associato ad un aumento di 2 volte nell’incidenza del diabete mellito di tipo 2: Results from a Long-Term Observational Study

Abstract

Background. I polimorfismi dell’apolipoproteina E (APOE) sono associati alla malattia cardiovascolare (CV), ma la sua interazione con il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) incidenza a lungo termine è sconosciuta. Abbiamo studiato l’associazione tra genotipo APOE e lungo termine (i) eventi CV e (ii) incidenza T2DM in una coorte di prevenzione primaria dell’Europa meridionale. Metodi. Abbiamo valutato i genotipi APOE individuali in un totale di 436 pazienti seguiti in una clinica lipidica, con un tempo di follow-up mediano di 15 anni. Abbiamo raccolto dati sui principali eventi CV (morte CV, infarto del miocardio e ictus) e lo sviluppo di T2DM. Risultati. Non sono state trovate differenze per quanto riguarda l’incidenza di eventi CV principali tra i diversi genotipi APOE. Tuttavia, dopo aver escluso 39 pazienti con una precedente storia di T2DM, i portatori di APOE2 hanno mostrato una maggiore incidenza di T2DM durante il follow-up (42.2%) rispetto ai portatori di APOE3 (27.1%) e APOE4 (28.7%). L’OR aggiustato per età, sesso, trigliceridi e uso di statine per l’incidenza di T2DM nei portatori di APOE2 era 1,8 (95%CI 1,1-2,9, p=0,03), rispetto a APOE3 wild-type. Per affrontare il ruolo delle statine come confonditore, abbiamo analizzato l’incidenza del T2DM nei pazienti trattati con statine. I portatori APOE2 trattati con statine avevano anche una maggiore incidenza di T2DM (57,9%), rispetto agli omozigoti APOE3 (31,6%) e ai portatori APOE4 (32,5%). Dopo l’aggiustamento per il confondimento, i portatori APOE2 sulle statine hanno mostrato un simile aumento di due volte nel rischio di T2DM rispetto agli omozigoti APOE3 (OR 2.1, 95%CI 1.1-4.0, p=0.03). Conclusioni. I nostri risultati suggeriscono un aumento di due volte nell’incidenza di T2DM nei portatori di APOE2. Questo può richiedere un follow-up specifico per il dismetabolismo del glucosio che potrebbe essere personalizzato sul genotipo APOE.

1. Introduzione

La malattia cardiovascolare (CV) rimane la principale causa di morbilità e mortalità nei paesi sviluppati, nonostante il costante miglioramento dei risultati. Il rischio CV è influenzato da fattori ambientali e genetici, come apolipoproteina E (APOE). APOE, situato nel cromosoma 19, è una glicoproteina polimorfica che svolge un ruolo multifunzionale nel metabolismo dei lipidi. È essenziale nella formazione dei chilomicroni, delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e delle lipoproteine ad alta densità (HDL); ed è anche coinvolta nel trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato. Il gene APOE ha tre alleli (E2, E3 e E4) che producono 6 diversi genotipi (E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4 e E4/4). Il locus APOE è stato identificato come un locus di suscettibilità per la malattia coronarica (CHD) per anni, anche se i risultati degli studi epidemiologici che esaminano questa associazione sono incoerenti.

Storicamente, i portatori di APOE4 sono stati descritti per soffrire di un rischio maggiore di (i) sviluppare CHD, (ii) essere sottoposti a procedure di rivascolarizzazione coronarica, e (iii) morire di CHD. Più recentemente, mentre alcuni dati non sono riusciti a riprodurre tali associazioni, prove più recenti hanno sostenuto il ruolo dell’allele E4 come fattore di rischio per CHD. Inoltre, esiste una controversia sull’impatto di questi polimorfismi sulla prevalenza del diabete mellito di tipo 2 (T2DM). È interessante notare che l’incidenza a lungo termine del T2DM secondo i diversi genotipi APOE non è mai stata valutata in modo prospettico. Il nostro gruppo ha precedentemente dimostrato che i portatori di APOE4 sono stati indirizzati a una clinica specializzata in lipidi a un’età più giovane (44,2 ± 14,7 anni) rispetto ai non portatori di APOE4 (50,6 ± 13,8 anni) (p<0,001). In questo studio, abbiamo voluto indagare l’impatto del genotipo APOE a lungo termine (i) esiti CV e (ii) incidenza T2DM in una coorte di pazienti dell’Europa meridionale.

2. Materiale e metodi

2.1. Study Design and Population

Abbiamo condotto uno studio monocentrico, includendo prospetticamente 691 pazienti consecutivamente ammessi e seguiti in un ambulatorio specializzato in dislipidemia di un ospedale terziario tra gennaio 1994 e ottobre 2007. Tutti i pazienti sono stati riferiti alla consultazione dal loro medico di base o da altri specialisti all’interno dell’ospedale a causa di marcatamente anormale, difficile da controllare il profilo lipidico o a causa di sospetta dislipidemia familiare. Non sono state date raccomandazioni formali riguardo al tipo di farmaci da utilizzare per raggiungere il target lipidico. I genotipi APOE non sono stati presi in considerazione nel prendere decisioni terapeutiche riguardo ai farmaci per la riduzione dei lipidi, poiché la genotipizzazione è stata eseguita solo con uno scopo investigativo. I pazienti con ipercolesterolemia familiare (HeFH), che non sono stati genotipizzati e con una storia precedente di eventi CV, sono stati esclusi. I pazienti sono stati seguiti per una mediana (intervallo interquartile (IQR)) di 15 (12-17) anni; tutti i pazienti hanno avuto più di 10 anni di follow-up. Solo 3 pazienti (0,7%) sono stati persi al follow-up.

Lo studio è stato approvato dal consiglio istituzionale locale e tutti i pazienti hanno dato il consenso informato.

2.2. Valutazione dei fattori di rischio

Sono state raccolte variabili di base, demografiche e cliniche, tra cui l’età al momento del ricovero, il sesso, il T2DM, lo stato di fumatore e il consumo di alcol. Il diabete è stato definito come glucosio a digiuno ≥ 3,3 mmol.L-1 o uso di farmaci ipoglicemizzanti. L’ipertensione era definita come pressione sanguigna sistolica (BP) ≥140 mm Hg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg o trattamento antipertensivo in corso. Il fumo attuale (≥1 sigaretta al giorno) e il consumo di alcol (>2 unità di bevande alcoliche al giorno) sono stati definiti. Alla prima consultazione, sono state ottenute diverse variabili di laboratorio basali e un profilo lipidico completo è stato analizzato con tecniche standard in campioni di sangue a digiuno di 12 ore, compreso il colesterolo totale (TC), HDL, LDL, trigliceridi, apolipoproteine (apo) A e apoB, e livelli di lipoproteine (Lp) (a) .

2.3. Estrazione del DNA e genotipizzazione APOE

Il DNA è stato estratto da campioni di sangue intero secondo le procedure standard. Il DNA genomico di questi campioni è stato analizzato per i polimorfismi APOE (rs7412 e rs429358) utilizzando la reazione a catena della polimerasi e l’ibridazione inversa. I dettagli della valutazione del sequenziamento del DNA del genotipo APOE sono stati pubblicati altrove. Concentrazioni di ApoE sono stati misurati da nefelometria.

2.4. Definizione degli eventi

Tutti i partecipanti sono stati seguiti attraverso il record linkage con il registro sanitario nazionale e la piattaforma dati sanitari (PDS). L’endpoint primario era un composto di mortalità CV, MI e ictus. MI è stato definito come lesione miocardica acuta con evidenza clinica di ischemia miocardica acuta e con il rilevamento di un aumento / diminuzione dei valori di troponina cardiaca con almeno un valore superiore al 99 ° percentile limite superiore di riferimento e almeno uno dei seguenti: (i) sintomi di ischemia miocardica; (ii) nuovi cambiamenti ECG ischemici; (iii) sviluppo di onde Q patologiche; (iv) evidenza di imaging di una nuova perdita di miocardio vitale o di una nuova anomalia di movimento della parete regionale in un modello coerente con un’eziologia ischemica; (v) identificazione di un trombo coronarico mediante angiografia. L’ictus è stato definito come un episodio acuto di disfunzione neurologica focale o globale causata da una lesione vascolare cerebrale, midollare o retinica a seguito di emorragia o infarto. La morte CV è stata definita come morte risultante da un MI acuto, morte cardiaca improvvisa, morte per insufficienza cardiaca, morte per ictus, morte per procedure CV, morte per emorragia CV e morte per altre cause CV. L’endpoint secondario era l’incidenza di T2DM.

2.5. Analisi statistica

Le frequenze alleliche sono state determinate utilizzando il metodo di conteggio dei geni. L’equilibrio di Hardy-Weinberg per la distribuzione del genotipo è stato eseguito. Le variabili continue sono state espresse come media ± SD. Mediana e IQR sono stati utilizzati se la distribuzione non era normale, valutata con l’uso del test di Kolmogorov-Smirnov. L’ANOVA a una via per le variabili normali e il test di Kruskal Wallis per le variabili non normali sono stati utilizzati per i confronti tra i gruppi. Le variabili categoriche sono state presentate come percentuali e sono state confrontate utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher.

Il numero di pazienti in alcuni gruppi di genotipi individuali era troppo piccolo per sostenere i confronti di gruppo; pertanto, e in modo simile a diversi altri rapporti, abbiamo confrontato i pazienti con una o più copie dell’allele E4 (portatori APOE4) o con una o più copie dell’allele E2 (portatori APOE2) a quelli senza (omozigoti APOE3) . Come in molti altri studi di questa natura, otto soggetti con il genotipo E4/2 sono stati esclusi dalle analisi successive perché gli alleli E2 e E4 sono proposti per avere effetti opposti sul rischio di CHD. Il rischio CV è stato esaminato in relazione agli alleli APOE prima in un modello non aggiustato, seguito da aggiustamento per età, sesso, ipertensione (sì o no), diabete mellito (sì o no), stato di fumatore (corrente, non fumatore) e terapia con statine (sì o no). I partecipanti sono stati censurati al momento della prima comparsa di evento CV, morte, o il tempo dell’ultimo follow-up. Il T2DM è stato esaminato anche in relazione agli alleli APOE prima in un modello non aggiustato, seguito da aggiustamento per età, sesso, terapia con statine (sì o no) e trigliceridi. I partecipanti sono stati censurati al momento della diagnosi di T2DM, la morte o il momento dell’ultimo follow-up. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) con il livello di significatività impostato su p<0.05.

3. Risultati

3.1. Popolazione di pazienti

Abbiamo incluso 444 pazienti caucasici (259 uomini e 185 donne) di origine sud europea che sono stati genotipizzati. Le frequenze degli alleli E2, E3 e E4 erano rispettivamente 7,9, 78,5 e 13,6% (tabella 1). Nel complesso, dopo che i soggetti con il genotipo E4/2 sono stati esclusi, 283 di 436 pazienti erano omozigoti APOE3 (64.9%), 102 erano portatori APOE4 (23.4%), e 51 erano portatori APOE2 (11.7%). La distribuzione degli alleli APOE era in equilibrio Hardy-Weinberg. Non sono state trovate differenze significative tra i sessi per quanto riguarda la distribuzione degli alleli.

I gruppi APOE sono stati confrontati per quanto riguarda le variabili demografiche, cliniche e di laboratorio (Tabelle 2 e 3). Al basale, non sono state trovate differenze per quanto riguarda il sesso, il peso, l’abitudine al fumo e il consumo di alcol. Anche se i valori medi della pressione sanguigna erano nel range normale tra i gruppi, l’ipertensione era meno prevalente nei portatori di APOE4, ma senza raggiungere la significatività statistica (APOE4: 38,2% vs. APOE2: 52,9% e APOE3: 49,1%, p=0,11). Al contrario, i portatori di APOE2 avevano una prevalenza numericamente più alta di T2DM (APOE2: 11.8% vs. APOE3: 8.8% e APOE4: 7.8%, p=0.72).

Per quanto riguarda il profilo lipidico, LDL, trigliceridi, ApoE e ApoB differivano significativamente tra i gruppi (Figura 1). I portatori di APOE2 avevano LDL più basse (APOE2: 3.3 (2.6-4.5) contro APOE3: 4.1 (3.0-4.9) e APOE4: 4.0 (3.0-5.3) mmol.L-1, p=0.04) e livelli di ApoB (APOE2: 3.1 (2.4-3.7) vs. APOE3: 3.8 (3.1-4.5) e APOE4: 3.5 (3.0-3.9) mmol.L-1, p<0.001). Al contrario, i trigliceridi erano nettamente più alti nei portatori di APOE2 rispetto ai gruppi rimanenti (APOE2: 8.7 (5.5-13.5) contro APOE3: 5.2 (3.2-8.8) e APOE4: 4.5 (2.8-11.0) mmol.L-1, p<0.001). Come previsto, più basse concentrazioni di ApoE sono stati trovati in APOE4 portatori (APOE4: 0.11 (0.09-0.16) vs APOE2: 0.20 (0.15-0.33) e APOE3: 0.14 (0.11-0.18) mmol.L-1, p<0,001).

Nessuna differenza è stata trovata per quanto riguarda l’uso di aspirina, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina, beta-bloccanti o antagonisti dei canali del calcio tra i gruppi. Per quanto riguarda l’uso precedente di farmaci antidislipidemici, le statine sono state usate più frequentemente negli omozigoti APOE3 rispetto ai portatori APOE2 e APOE4 (APOE3: 63,3%, superiore a APOE2: 47,1% e APOE4: 47,1%, p=0,005).

3.2. Il genotipo APOE e gli esiti CV a lungo termine

I pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 15 (IQR 12-17) anni. Durante questo periodo, l’endpoint primario si è verificato in 42 (9.6%) dei 436 soggetti, tra cui 19 (4.4%) MI e 16 (3.7%) ictus; 7 pazienti (1.6%) avevano morte CV come loro evento iniziale. Il tempo mediano (IQR) al primo evento era 7 (4-11) anni. Nessuna differenza è stata trovata per quanto riguarda l’incidenza dell’endpoint primario al follow-up tra i portatori di APOE4 (8.8%, OR non aggiustato 0.9, 95%CI 0.4-1.9, p=0.82) o i portatori di APOE2 (9.8%, OR non aggiustato 1.0, 95%CI 0.4-2.5, p=0.95) rispetto ai portatori APOE3 wild-type (9.9%) (Figura 2(a)). Anche dopo l’aggiustamento per età, sesso, la prevalenza dei tradizionali fattori di rischio CV (T2DM, ipertensione e fumo) e l’uso di statine, non c’era alcuna associazione tra i polimorfismi APOE e l’incidenza di endpoint primario (OR 0.9, 95%CI 0.3-3.1, p=0.89 e 1.3, 95%CI 0.5-3.3, p=0.62 per APOE2 e APOE4 portatori, rispettivamente, rispetto agli omozigoti APOE3).

(a) mortalità CV, MI e ictus

(b) incidenza T2DM

(a) mortalità CV, MI e ictus
(b) incidenza T2DM

Figura 2

3.3. Genotipo APOE e incidenza di T2DM

Dopo aver notato che la prevalenza basale di T2DM era numericamente più alta nei portatori di APOE2, abbiamo determinato l’incidenza di T2DM nei diversi polimorfismi APOE. Tutti i pazienti che avevano una storia precedente di T2DM (n = 39, 8.4%) sono stati esclusi e l’incidenza di T2DM al follow-up è stato determinato in 390 pazienti (in 7 pazienti non è stato possibile determinare lo stato T2DM al follow-up). T2DM era più alto nei portatori di APOE2 (n = 19, 42.2%) che in APOE3 (n = 70, 27.1%) e APOE4 (n = 27, 28.7%) portatori. Nell’analisi non aggiustata, l’incidenza del T2DM era più alta nei portatori APOE2 rispetto agli omozigoti APOE3 (OR 1.8, 95%CI 1.1-2.9, p=0.03) (Figura 2(b)). Dopo aver aggiustato per età, sesso, trigliceridi e uso di statine, abbiamo trovato un’incidenza di 1,8 volte nei portatori APOE2 (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03), rispetto ai portatori APOE3 wild-type. Per quanto riguarda i portatori di APOE4, non abbiamo trovato una differenza significativa nell’incidenza di T2DM rispetto a APOE3 (OR 1.2, 95%CI 0.8-1.8, p=0.47), anche dopo l’aggiustamento per le stesse variabili (OR 1.3, 95%CI 0.9-2.5, p=0.13).

Come le statine possono giocare un ruolo importante come confonditore nell’incidenza di T2DM, abbiamo anche stimato la percentuale di pazienti sulle statine (n = 222) che hanno sviluppato T2DM. Abbiamo trovato che i portatori di APOE2 in terapia con statine avevano un’incidenza numericamente più alta di T2DM (57,9%) rispetto agli omozigoti APOE3 (31,6%) e ai portatori APOE4 (32,5%). Al contrario, i pazienti senza statine ma sotto altri farmaci per la riduzione dei lipidi (n = 35), non sono state trovate differenze per quanto riguarda l’incidenza di T2DM nei diversi genotipi APOE (APOE2: 44,4% vs. APOE3: 35,7% vs. APOE4: 58,3%, p=0,58). I portatori di APOE2 trattati con statine hanno mostrato una maggiore incidenza di T2DM rispetto all’APOE3 (OR 2.1, 95%CI 1.1-4.0, p=0.03, aggiustato per età, sesso e trigliceridi). Al contrario, i portatori di APOE4 trattati con statine non differivano dagli omozigoti APOE3 (OR aggiustati per età, sesso e trigliceridi 1,3, 95%CI 0,7-2,4, p=0,42). Infine, non sono state trovate differenze nell’incidenza del T2DM nei portatori di APOE2 trattati con statine rispetto ai non trattati (OR aggiustato per età, sesso e trigliceridi 1,9, 95%CI 0,6-5,7, p=0,27).

4. Discussione

In questo studio, abbiamo trovato che anche se il genotipo APOE non era un predittore di eventi CV a lungo termine, c’era una significativa interazione tra genotipi APOE e T2DM incidenza a lungo termine, con una maggiore incidenza di T2DM a lungo termine in APOE2 carriers.

Anche se l’effetto dei genotipi APOE su esiti CV è incoerente in letteratura, E4 allele sembra essere associato a un leggero aumento di CHD . Nella nostra coorte, dopo l’aggiustamento per i ben noti fattori di rischio CV, questa associazione è rimasta non significativa. Il tasso di eventi nel nostro studio era simile a quello osservato in una coorte di 730 pazienti del Baltimore Longitudinal Study of Aging con un tempo medio di follow-up di 20 anni per gli uomini e 13 anni per le donne: 4.9% dei pazienti ha avuto un MI e 1.0% ha avuto morte CV. Tuttavia, contrariamente ai nostri risultati, questo studio ha osservato che l’allele APOE4 ha aumentato il rischio di eventi coronarici negli uomini (RR 2,9, 95%CI 1,8-4,5, p<0,001), ma non nelle donne (RR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,62). Tra gli studi con periodi più brevi di follow-up, rimane la controversia se il genotipo APOE è associato o meno al rischio coronarico. Una meta-analisi che ha incluso 17 studi ha osservato un rischio di CHD leggermente superiore per i portatori di APOE4 (OR 1.06, 95%CI, 0.99-1.13) e un rischio inferiore del 20% nei portatori di APOE2 (OR 0.80, 95%CI, 0.70-0.90) . Allo stesso modo, un’altra meta-analisi che ha incluso 22 studi ha riportato un rischio maggiore di MI per i portatori di APOE4 (OR 1.20, 95%CI, 1.08-1.34) e un rischio inferiore per i portatori di APOE2 (OR 0.79, 95%CI, 0.70-0.91) rispetto ai portatori APOE3 wild-type. Al contrario, nella più grande coorte prospettica fino ad oggi (n = 22.169), il genotipo APOE non era associato al rischio di CHD dopo il controllo di una serie di fattori di rischio CV, in particolare, il profilo lipidico. APOE4 può anche essere associato ad un aumentato rischio di eventi ischemici cerebrovascolari.

Anche se non ci sono dati riguardanti l’incidenza di T2DM secondo i diversi polimorfismi APOE, ci sono alcune stime di prevalenza T2DM, anche se incoerente. In una meta-analisi che combina i dati di 30 studi trasversali indipendenti (n = 13.620), i portatori di APOE2 avevano più comunemente una storia precedente di T2DM (OR 1.18, 95%CI 1.02-1.35, p=0.023). Inoltre, recenti studi di associazione genome-wide hanno identificato APOE come un nuovo locus di suscettibilità al T2DM. Nel nostro studio, il rischio di sviluppare il T2DM al follow-up era significativamente più alto nei portatori APOE2 (42.2%) rispetto ai portatori APOE3 wild-type (27.1%), dopo aver aggiustato per età, sesso, trigliceridi e uso di statine (OR 1.8, 95%CI 1.1-3.1, p=0.03). Poiché la prevalenza del T2DM nella popolazione portoghese tra i 65 e i 75 anni è del 23,8%, è anche da notare la maggiore incidenza globale del T2DM in questa coorte di pazienti. Probabilmente ci troviamo di fronte a una popolazione con un rischio a 10 anni da alto a molto alto di T2DM secondo il FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC).

La relazione tra i polimorfismi APOE e T2DM non è chiara. In passato, APOE4 è stato associato con un progressivo aumento del glucosio a digiuno e T2DM, probabilmente a causa della deposizione di amiloide all’interno delle isole del pancreas. Il legame tra APOE2 e T2DM è anche speculativo. Anche se la maggior parte degli omozigoti APOE2 hanno livelli di colesterolo plasmatico normali o addirittura inferiori, quasi tutti i portatori di APOE2 hanno elevati livelli di trigliceridi a causa di una compromissione della clearance epatica delle lipoproteine ricche di trigliceridi. Uno studio con topi umani APOE2 e APOE3 ha dimostrato che i topi APOE2 avevano elevati livelli plasmatici di trigliceridi e insulina a digiuno e mostravano una prolungata iperlipidemia postprandiale. In particolare, l’alterata clearance delle lipoproteine ricche di trigliceridi contenenti APOE2 dalla circolazione porta ad un aumento dell’assorbimento dei lipidi postprandiale da parte dei leucociti, promuovendo l’infiammazione e il deposito cronico di lipidi nei tessuti adiposi. La combinazione di elevata adiposità e infiammazione aumenta la suscettibilità all’obesità indotta dalla dieta nei portatori di APOE2 e accelera lo sviluppo di iperinsulinemia e infine T2DM. È interessante notare che i pazienti con HeFH eterozigote sono stati segnalati per essere meno vulnerabili al T2DM. Inoltre, un’associazione inversa dose-dipendente è stata trovata nei soggetti HeFH con mutazioni negative del recettore LDL (LDLR) che avevano una minore prevalenza di T2DM rispetto ai portatori di mutazioni difettose LDLR o apolipoproteina B. Un percorso comune nell’HeFH e nella terapia con statine – l’assorbimento del colesterolo cellulare – può avere un ruolo nello sviluppo del T2DM, forse perché l’aumento dei livelli di colesterolo intracellulare è deleterio per la funzione delle cellule beta pancreatiche. Tuttavia, se l’assorbimento intracellulare del colesterolo attraverso il LDLR è esclusivamente coinvolto, allora si spiegherebbe solo l’ipotetica protezione dal diabete nei pazienti HeFH con difetti genetici che interessano l’assorbimento del LDLR. Una diversa ipotesi è che la protezione dipenderebbe dalle alte concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL osservate nell’HeFH, rivelando il possibile effetto dannoso di livelli normali o addirittura inferiori di colesterolo LDL nei portatori di APOE2.

Questi risultati possono avere importanti implicazioni cliniche. Il riconoscimento del maggior rischio di sviluppo di T2DM di nuova insorgenza nei portatori APOE2 può portare a strategie per la diagnosi precoce di intolleranza al glucosio con regolari test di carico orale di glucosio e, di conseguenza, prima dieta e interventi terapeutici. Anche il trattamento della dislipidemia in questi pazienti dovrebbe essere riconsiderato. I polimorfismi APOE non solo influenzano i livelli di lipidi nel plasma, ma anche la loro risposta alla terapia con statine. Inoltre, la terapia con statine è associata ad un piccolo, ma significativamente aumentato rischio di sviluppo di T2DM. La pitavastatina sembra avere un effetto nullo sul metabolismo del glucosio dopo una terapia sia a breve che a lungo termine e probabilmente dovrebbe essere preferita alle altre nei pazienti a più alto rischio di sviluppare il T2DM. Per bilanciare l’aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici e i suoi effetti deleteri nell’infiammazione, un obiettivo più basso dei livelli di trigliceridi può anche essere considerato, seguendo le raccomandazioni disponibili sui pazienti con T2DM con ipertrigliceridemia .

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, non possiamo escludere che le associazioni deboli possano non essere state rilevate a causa di una mancanza di potere statistico a causa della dimensione limitata del campione e del disegno dello studio (osservazionale). Tuttavia, abbiamo un lungo follow-up con un alto numero di eventi. In secondo luogo, il potenziale bias di selezione è un altro limite intrinseco di questo studio. La nostra popolazione è stata selezionata da medici di assistenza primaria per il follow-up in una clinica specializzata in lipidi e non rappresenta uno spaccato della popolazione nel suo complesso. Inoltre, la maggior parte dei pazienti stavano ricevendo un trattamento di riduzione dei lipidi al momento dell’inclusione, che può contribuire all’assenza di un’associazione tra APOE e rischio CV, come le statine possono sfumare i diversi strati di rischio. Le statine sono anche associate a un piccolo, ma significativo aumento del rischio di sviluppare T2DM; tuttavia, il modello di regressione è stato aggiustato per questa variabile. Infine, non siamo stati anche in grado di regolare nella nostra analisi per nuova prescrizione di statine o durata del trattamento con statine durante il follow-up.

5. Conclusione

In sintesi, in una grande coorte prospettica, sud europea di pazienti con un follow-up a lungo termine, non è stata trovata alcuna interazione tra genotipi APOE ed esiti CV. Tuttavia, abbiamo trovato una età, sesso, trigliceridi e uso di statine aggiustato 2 volte l’incidenza di T2DM nei portatori APOE2. Questo può indurre strategie per una diagnosi più precoce con regolari test di carico orale di glucosio, una migliore selezione di statine utilizzando meno statine diabetogene e infine puntare a livelli di lipidi più bassi in questo gruppo selezionato.

Data Availability

I dati utilizzati per sostenere i risultati di questo studio sono inclusi nell’articolo.

Conflitti di interesse

Gli autori non riportano relazioni che possano essere interpretate come conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Cátia Santos-Ferreira ha concepito lo studio, ha partecipato alla progettazione dello studio, ha acquisito dati e ha eseguito l’analisi statistica. Rui Baptista ha concepito lo studio, ha partecipato alla progettazione dello studio, ha acquisito i dati e ha rivisto il manoscritto per importanti contenuti intellettuali. Manuel Oliveira-Santos ha partecipato alla progettazione dello studio e ha acquisito i dati. Regina Costa ha partecipato alla progettazione dello studio e ha acquisito i dati. José Pereira Moura ha concepito lo studio, ha partecipato alla progettazione dello studio e ha rivisto il manoscritto per importanti contenuti intellettuali. Lino Gonçalves ha concepito lo studio, ha partecipato alla progettazione dello studio e ha rivisto il manoscritto per importanti contenuti intellettuali. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Riconoscimenti

Questo studio è stato sostenuto dalla sovvenzione POCI-01-0145-FEDER-032414.