Il ruolo dell’allopregnanolone nella depressione e nell’ansia

Gli steroidi neuroattivi come l’allopregnanolone non solo agiscono come fattori trascrizionali nella regolazione dell’espressione genica dopo la back-oxidation intracellulare negli steroidi 5-α pregnani ma possono anche alterare l’eccitabilità neuronale attraverso interazioni con specifici recettori neurotrasmettitoriali. In particolare, alcuni metaboliti 3α-ridotti del progesterone come il 3α,5α-tetraidroprogesterone (allopregnanolone) e il 3α,5β-tetraidroprogesterone (pregnanolone) sono potenti modulatori allosterici positivi del complesso del recettore GABA(A). Negli ultimi anni, si è discusso intensamente della downregulation della biosintesi dei neurosteroidi come possibile contributo allo sviluppo dell’ansia e del disturbo depressivo. Livelli ridotti di allopregnanolone nel sangue periferico o nel liquido cerebrospinale sono stati trovati associati a depressione maggiore, disturbi d’ansia, disturbo disforico premestruale, sintomi negativi nella schizofrenia o aggressività impulsiva. L’importanza dell’allopregnanolone per la regolazione dell’emozione e il suo uso terapeutico nella depressione e nell’ansia può non solo coinvolgere meccanismi GABAergici, ma probabilmente comprende anche il miglioramento della neurogenesi, mielinizzazione, neuroprotezione ed effetti normativi sulla funzione dell’asse HPA. Alcuni ostacoli farmacocinetici limitano l’uso terapeutico dei neurosteroidi naturali (bassa biodisponibilità, ossidazione al chetone). Finora gli steroidi neuroattivi sintetici non potevano essere stabiliti nel trattamento dei disturbi d’ansia o della depressione. Tuttavia, la proteina traslocatrice (18 kDa) (TSPO) che è importante per la neurosteroidogenesi è stata identificata come un potenziale nuovo bersaglio. I ligandi TSPO come XBD 173 aumentano la neurosteroidogenesi e hanno effetti ansiolitici con un profilo di effetti collaterali favorevole.