Infiammazione correlata all’angiopatia amiloide cerebrale: Report of a Case with Very Difficult Therapeutic Management
Abstract
Background. L’infiammazione legata all’angiopatia amiloide cerebrale (CAA-ri) deriva dalla risposta autoimmune ai depositi di beta-amiloide nei vasi cerebrali. Il suo decorso clinico e le sue complicazioni sono stati raramente descritti in letteratura. Rapporto di caso. In un paziente che si presentava con delirio ed emiparesi sinistra la diagnosi di CAA-ri è stata supportata dal riscontro di elevati autoanticorpi anti-amiloide nel liquido cerebrospinale (CSF). La terapia steroidea ha prodotto miglioramenti significativi nelle valutazioni cliniche e investigative, ma dopo due mesi ha causato una sindrome da distress respiratorio acuto. Dopo l’interruzione della terapia steroidea il paziente ha presentato una demenza rapidamente progressiva, una sindrome di Guillain-Barré, nuove lesioni ischemiche cerebrali e una trombosi delle vene cefalica e succlavia destra che sono state trattate con eparina sottocutanea. Dopo una settimana il paziente è morto a causa di un’emorragia cerebrale. Conclusione. Questo caso suggerisce cautela nell’interruzione della terapia steroidea e nella somministrazione della terapia antitrombotica nei pazienti con CAA-ri. La ricerca nel CSF di autoanticorpi anti-amiloide potrebbe essere utile per sostenere la diagnosi.
1. Introduzione
L’infiammazione legata all’angiopatia amiloide cerebrale (CAA-ri) rappresenta la coesistenza dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA) e dell’infiammazione e si pensa sia dovuta a una risposta autoimmune ai depositi di beta-amiloide. È stato recentemente dimostrato che gli autoanticorpi anti-amiloide-β del liquido spinale cerebrale (CSF) sono elevati durante la fase acuta della CAA-ri e ritornano a livelli di controllo dopo la remissione clinica e radiologica. Uomini e donne sono ugualmente colpiti e l’esordio è generalmente nella settima decade. I cambiamenti cognitivi e comportamentali sono i sintomi più comuni, seguiti da segni neurologici focali, mal di testa e convulsioni. Queste manifestazioni cliniche sono associate a lesioni asimmetriche della materia bianca e a microemorragie multiple cortico-sottocorticali. La CAA-ri è una causa reversibile di demenza progressiva, ma il modello dei sintomi corticali e sottocorticali, la gravità e la progressione non sono stati ampiamente valutati nei rapporti disponibili. Le possibili complicazioni durante il follow-up, comprese altre malattie autoimmuni, sono state raramente riportate. Descriviamo un paziente con CAA-ri che ha sviluppato una grave demenza cortico-sottocorticale e gravi complicazioni, che hanno influenzato il suo decorso clinico.
2. Case Report
Un uomo anziano è stato ricoverato nella nostra Unità Neurologica Intensiva nel maggio 2013, a causa della comparsa improvvisa di emiparesi sinistra e delirio. L’esame neurologico ha mostrato emiparesi sinistra, emianopia omonima sinistra, disartria, disorientamento spaziale e temporale, afasia sensoriale e lentezza psicomotoria.
La TAC ha mostrato ipodensità nella regione occipitale sinistra e nel territorio dell’arteria cerebrale media destra con iperdensità nel suo contesto e compressione del ventricolo laterale destro. Gli esami del sangue hanno rivelato solo un aumento della velocità di eritrosedimentazione (66 mm/h). L’elettroencefalogramma (EEG) ha dimostrato la presenza di onde delta subcontinue di 1-2 Hz e di onde taglienti, che erano più evidenti sul lato destro (Figura 1). La risonanza magnetica ha mostrato grandi lesioni della materia bianca nell’emisfero destro e nel lobo occipitale sinistro sulle immagini T2 pesate e con recupero dell’inversione attenuato dal fluido (FLAIR), suggerendo un edema vasogenico. Le immagini Gradient-recalled echo (GRE) hanno rivelato la presenza di microemorragie corticali e sottocorticali nella materia bianca dei lobi temporali, parietali e occipitali sul lato destro e dei lobi occipitali e parietali dell’emisfero sinistro (Figura 2). L’esame del liquido cerebrospinale (CSF) ha mostrato un livello proteico e un numero di cellule leggermente elevati e nessuna prova di infezione. La CAA-ri è stata sospettata e il ritrovamento del genotipo APO-E ε4/ε4 ha sostenuto la diagnosi. La concentrazione di autoanticorpi anti-amiloide β nel CSF era di 55,9 ng/mL. Sono state iniziate la fisioterapia e la terapia corticosteroidea con desametasone 24 mg/giorno. Dopo alcuni giorni, il paziente ha presentato una crisi motoria focale sul lato sinistro ed è stata iniziata una terapia antiepilettica. Dopo un mese, l’EEG era migliorato e mostrava un alfa-ritmo normale (Figura 1), mentre la risonanza magnetica mostrava un drammatico miglioramento dell’edema vasogenico insieme a segnali di microsanguinamento meno estesi e meno definiti (Figura 2). La concentrazione di autoanticorpi anti-amiloide β è diminuita a 49,9 ng/mL nel CSF.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Dopo venti giorni, il paziente è stato dimesso a casa in terapia steroidea. Dopo due settimane, il paziente è stato ricoverato nella sala di rianimazione a causa della comparsa della sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS). La terapia steroidea è stata interrotta. Dopo una settimana, il paziente è stato trasferito al Dipartimento Neurologico. Le prestazioni cognitive erano notevolmente peggiorate. La risonanza magnetica e l’EEG erano invariati. Ha presentato debolezza muscolare distale, riflessi tendinei assenti e atrofia muscolare progressiva. L’elettromiografia ha confermato la diagnosi di sindrome di Guillain-Barré (GBS). L’immunoglobulina per via endovenosa (0,6 g/kg) è stata iniziata per cinque giorni con un leggero miglioramento delle condizioni cliniche del paziente.
La valutazione cognitiva con la Mental Deterioration Battery (MDB), eseguita dopo 2 mesi dall’inizio dei sintomi, ha rivelato disorientamento temporale, grave compromissione della memoria a breve termine e delle funzioni visivo-spaziali ed esecutive, e mancanza di attenzione. Inoltre, le difficoltà di ricerca delle parole erano pronunciate e il contenuto del linguaggio diventava vago e senza senso. La sintassi della produzione linguistica era scarsa (tabella 1). Dopo quaranta giorni di ricovero, il paziente è stato dimesso. Dieci giorni dopo, il paziente ha presentato una perdita acuta di forza all’arto superiore sinistro e un peggioramento dello stato cognitivo e delle abilità funzionali. Il MDB ha rivelato un peggioramento dell’orientamento, dell’attenzione, dei compiti visuo-spaziali e delle funzioni esecutive (tabella 1). Sono stati identificati anche rigidità della ruota dentata, bradicinesia e amimia, che indicano l’inizio del parkinsonismo. Una nuova risonanza magnetica ha mostrato la presenza di una nuova lesione ischemica cortico-sottocorticale nelle regioni parietale e occipitale destra, mentre l’EEG ha rivelato la presenza di onde delta di 1-2 Hz e di onde acute sul lato destro.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TMT-A = prova di apprendimento A; NE = paziente incapace di eseguire test cognitivi. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La terapia steroidea è stata ricominciata con Dexamethasone 4 mg due volte al giorno, mentre gli antipiastrinici sono stati evitati. Tuttavia, dopo alcuni giorni il paziente ha presentato una trombosi delle vene cefalica e succlavia destra. Così è stato iniziato l’uso di Enoxaparin 4000 UI sottocutaneo due volte al giorno.
Dopo una settimana il paziente ha sviluppato emiplegia destra e coma. La TAC ha mostrato un grande ematoma intracerebrale (diametro 8 × 6 cm) con edema perilesionale associato, uno spostamento della linea mediana di 2 cm e un’ernia subfalcale. Lo stesso giorno il paziente è morto.
3. Discussione
L’ACAA-ri è un grave disturbo cerebrovascolare che colpisce i pazienti anziani. La diagnosi può essere fatta in base ai dati clinici (declino cognitivo subacuto o convulsioni, cefalea ed encefalopatia), la presenza del genotipo Apo-E ε4/ε4, la risposta alla terapia steroidea e l’aspetto della RM (edema vasogenico asimmetrico sulle immagini T2 e microemorragie multiple sulle immagini GRE). Tuttavia, la CAA-ri è probabilmente sottodiagnosticata a causa della sua rarità. Secondo la nostra esperienza, in presenza di delirio associato a sintomi simili all’ictus senza un’adeguata spiegazione alla TAC, dovrebbe essere eseguita la risonanza magnetica con sequenze GRE. Il rilevamento di un segnale iperintenso asimmetrico della materia bianca sulle immagini T2 pesate e di microemorragie corticali o sottocorticali multiple sparse sulle immagini GRE è altamente predittivo di CAA-ri.
La diagnosi differenziale comprende diverse condizioni cliniche. La sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES) è stata esclusa a causa dell’età del paziente e della presentazione clinica, insieme alla mancanza di condizioni predisponenti. È stato anche notato che i pazienti con PRES e quelli con CAA non infiammatoria hanno lesioni simmetriche, mentre i pazienti con CAA-ri hanno lesioni infiammatorie asimmetriche, come nel nostro paziente. L’encefalopatia mitocondriale, l’acidosi lattica e la sindrome simil-ictus sono state escluse a causa della presentazione clinica e dell’età del paziente.
La presentazione clinica del paziente, gli esami del sangue e la puntura lombare ci hanno permesso di escludere la meningoencefalite e la vasculite. La risposta alla terapia steroidea e la dimostrazione del genotipo APO-E ε4/ε4 hanno contribuito a chiarire la diagnosi. Inoltre, l’identificazione di elevati autoanticorpi anti-beta amiloide nel CSF ha ulteriormente supportato la diagnosi. Studi recenti hanno suggerito che i livelli CSF di anticorpi anti-beta amiloide possono essere un valido strumento per la diagnosi di CAA-ri. La presenza di un alto titolo di questi autoanticorpi (superiore a 32 ng/mL) nel CSF suggerisce il meccanismo fisiopatologico di una reazione autoimmune selettiva contro i depositi cerebrovascolari di beta-amiloide.
La causa per cui questa risposta autoimmune si verifica non è ben compresa, anche se è visto più frequentemente nei pazienti con genotipo APO-E ε4/ε4.
La maggior parte dei casi di CAA-ri sembrano essere clinicamente monofasici quando trattati. Tuttavia possono verificarsi delle ricadute. Nel nostro caso la ricaduta è stata attribuita all’interruzione precoce della terapia steroidea dopo un mese, che era dovuta all’insorgenza dell’ARDS, anche se la buona risposta clinica avrebbe potuto anche suggerire un tapering della terapia steroidea.
Nel nostro paziente la CAA-ri ha contribuito allo sviluppo di una demenza rapidamente progressiva caratterizzata da una grave compromissione delle funzioni sia corticali che sottocorticali. Anche se recenti rapporti hanno mostrato l’associazione con la malattia di Alzheimer, CAA-ri è una causa reversibile di demenza e una diagnosi precoce è quindi fondamentale. Come già riportato in letteratura, il nostro paziente ha mostrato un miglioramento rilevante con la terapia steroidea e una successiva compromissione dopo la sospensione del trattamento, suggerendo ulteriormente l’efficacia della terapia.
Il parkinsonismo, come complicanza della CAA-ri, non è stato riportato in letteratura. L’insorgenza del parkinsonismo potrebbe essere stata causata da infarti lacunari diffusi nei gangli della base. È interessante notare che nel nostro paziente il trattamento con agonista della dopamina ha dovuto essere interrotto a causa dell’insorgenza di allucinazioni visive.
L’insorgenza di sintomi simili all’ictus, il parkinsonismo e la demenza rapidamente progressiva erano dovuti anche a nuove lesioni ischemiche corticali-sottocorticali probabilmente dovute all’occlusione in vasi carichi di amiloide. Anche se la terapia antitrombotica dovrebbe essere presa in considerazione per evitare lesioni ischemiche e complicazioni legate all’immobilizzazione, l’alto rischio di emorragia intracerebrale di solito ne impedisce l’uso.
Gli agenti antitrombotici sono stati evitati nel nostro paziente a causa del rischio di sanguinamento, anche dopo che la risonanza magnetica aveva mostrato la comparsa di nuove lesioni ischemiche. Tuttavia, nonostante la fisioterapia, il paziente è diventato definitivamente costretto a letto dopo la comparsa di ARDS, GBS, ictus, parkinsonismo e demenza. Questi disturbi hanno favorito l’insorgenza della trombosi venosa succlavia.
Dopo un’approfondita discussione sul rapporto rischio/beneficio, nonostante i suggerimenti della letteratura, si è deciso collegialmente di iniziare la terapia con Enoxaparina sottocutanea.
Purtroppo, dopo pochi giorni, il paziente ha sviluppato un’emorragia intracerebrale molto grande ed è morto. Secondo noi, la coesistenza dell’angiopatia amiloide e della vasculite autoimmune produce un rischio di emorragia molto aumentato. Anche se non conosciamo l’esatto equilibrio tra rischi e benefici nei singoli casi, secondo noi queste terapie dovrebbero essere usate con cautela anche in presenza di complicazioni trombotiche.
4. Conclusione
Nel presente caso, in cui la diagnosi clinica è stata confermata dal riscontro nel liquor di anticorpi anti-beta amiloide, il follow-up attento ha dimostrato che la CAA-ri può produrre una demenza e un parkinsonismo in rapida progressione anche se reversibile. La terapia steroidea non dovrebbe essere interrotta troppo presto per evitare ricadute. La terapia antitrombotica dovrebbe essere evitata il più possibile a causa dell’alto rischio di sanguinamento. Tuttavia, nel nostro paziente la comparsa di complicazioni polmonari, autoimmuni e trombotiche ha richiesto scelte di trattamento molto difficili e ha portato alla morte.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimento
Si ringrazia il Dipartimento di Scienze della Vita, della Salute e dell’Ambiente per il finanziamento.