Is Azithromycin the First-Choice Macrolide for Treatment of Community-Acquired Pneumonia?

Abstract

Il trattamento combinato con un β-lattamico più un macrolide può migliorare il risultato per i pazienti anziani con polmonite acquisita in comunità (CAP). Le prognosi e i tassi di mortalità per i pazienti anziani con CAP che ricevono ceftriaxone combinato con un ciclo di 3 giorni di azitromicina o un ciclo di 10 giorni di claritromicina sono stati confrontati in uno studio prospettico in aperto. Su 896 pazienti valutabili, 220 hanno ricevuto la claritromicina e 383 l’azitromicina. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda il punteggio di gravità definito dal gruppo di studio Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT); anche l’incidenza della batteriemia non era significativamente diversa. Tuttavia, per i pazienti trattati con azitromicina, la durata della degenza ospedaliera era più breve (media ± SD, 7,4 ± 5 contro 9,4 ± 7 giorni; P < .01) e il tasso di mortalità era inferiore (3,6% contro 7,2%; P < .05), rispetto a quelli trattati con claritromicina. Ci potrebbe essere una differenza nel risultato per i pazienti con CAP a seconda del macrolide utilizzato. Un ciclo di trattamento più breve con l’azitromicina può comportare una migliore conformità alla terapia.

La polmonite acquisita in comunità (CAP) è la malattia infettiva più comune che causa l’ospedalizzazione e la relativa mortalità, soprattutto tra gli anziani nei paesi sviluppati. In alcune pubblicazioni mediche, è stato riportato che il risultato per i pazienti anziani (età >65 anni) con CAP può migliorare quando un macrolide è combinato con una cefalosporina di seconda o terza generazione. Il successo del macrolide potrebbe essere dovuto a un’alta frequenza di patogeni atipici che causano polmoniti miste, ma un effetto intrinsecamente antinfiammatorio di questi agenti antimicrobici potrebbe anche essere la causa. Un effetto benefico è stato osservato quando i pazienti con malattie polmonari che causano l’infiammazione cronica, come la malattia polmonare ostruttiva cronica, panbronchiolite e bronchiectasie, sono stati trattati con macrolidi.

Eritromicina e claritromicina sono ben noti, antibiotici macrolidi ampiamente utilizzati per i quali i principali effetti collaterali, a seconda della via di somministrazione, sono irritazione del tratto digestivo e delle vene. L’azitromicina, un macrolide approvato per il trattamento della polmonite lieve, offre i potenziali vantaggi di una somministrazione a breve termine e una migliore tollerabilità, rispetto ad altri macrolidi. Qui, esaminiamo se la somministrazione di claritromicina o azitromicina può fare la differenza in termini di lunghezza del soggiorno (LOS) e mortalità in una coorte di pazienti anziani con CAP che hanno ricevuto la diagnosi in un singolo centro.

Pazienti e metodi

Impostazione. L’Hospital Clínic di Barcellona, Spagna, è un centro sanitario universitario di 900 letti che fornisce assistenza medica e chirurgica specializzata ed è dotato di unità di terapia intensiva (ICU) e unità post-chirurgiche.

Descrizione dei pazienti. Il presente studio si concentra sui pazienti che hanno avuto una CAP diagnosticata nel periodo dal 1° gennaio 1997 al 31 gennaio 2000 e che sono stati trattati con ceftriaxone più azitromicina o con claritromicina. La degenza è stata calcolata per quei pazienti che hanno richiesto l’ospedalizzazione. I criteri di esclusione erano i seguenti: difficoltà di ingestione, precedente ricevimento di una terapia antibiotica contro la PAC per ⩾3 giorni, dimissione dall’ospedale o morte il primo giorno di ammissione, e insufficienza respiratoria acuta che richiedeva la ventilazione meccanica.

Definizione dei termini. I pazienti sono stati considerati affetti da CAP se un infiltrato nuovo e persistente è stato visto sulla radiografia del torace e se erano presenti ⩾3 degli altri 5 criteri standard dell’American Thoracic Society: (1) risultati clinici tipici, (2) leucocitosi (conta dei leucociti, >10.000 cellule/μL) o leucopenia (conta dei leucociti, <4000 cellule/μL), (3) espettorato purulento (>20 granulociti per campo a bassa potenza), (4) febbre (temperatura, >38°C), e (5) isolamento di un tipico patogeno della polmonite.

Lo stato clinico o la comorbidità si riferivano a malattie o terapie che potevano predisporre i pazienti all’infezione, alterare i meccanismi di difesa o causare una compromissione funzionale. I risultati di laboratorio al momento dell’ammissione in ospedale sono stati valutati e segnati per valutare la gravità utilizzando la regola di previsione dello studio di coorte Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT). La gravità della PAC è stata separata in 5 diverse categorie o gruppi di rischio sulla base delle principali variabili identificate nella fase 1 della regola PORT sviluppata da Fine et al. I pazienti con batteriemia sono stati identificati per valutare se la distribuzione dei risultati positivi dell’emocoltura era equilibrata in entrambi i gruppi di trattamento.

Follow-up. Tutti i pazienti sono stati inizialmente assistiti e valutati nel dipartimento di emergenza, dove di solito non sono rimasti più di 24 ore. I pazienti sono stati ammessi o dimessi sulla base delle loro condizioni fisiche, dei risultati delle radiografie e dei risultati preliminari degli esami di laboratorio. I pazienti sono stati osservati dal momento della diagnosi di CAP fino al completamento dei controlli di convalescenza (4-6 settimane dopo la dimissione) o fino alla morte in ospedale o legata alla CAP. La morte è stata considerata legata alla PAC se si è verificata prima della risoluzione dei sintomi o dei segni o entro il periodo di convalescenza, se non c’era altra spiegazione.

Disegno dello studio. Lo studio era in aperto, prospettico e non randomizzato. A partire dal gennaio 1997, tutti i pazienti di età ⩾18 anni che hanno avuto una CAP diagnosticata nel dipartimento di emergenza del nostro centro terziario di 900 letti affiliato all’università sono sottoposti a un protocollo di studio standard e a un’indagine prospettica. Secondo questo protocollo, i pazienti ricevono ceftriaxone endovena sequenziale e amoxicillina-clavulanato orale, con o senza un macrolide. I pazienti con CAP per i quali era indicato un macrolide potrebbero ricevere claritromicina o azitromicina, a discrezione del medico curante. Il trattamento empirico antipseudomonico (cefepime-amikacina o levofloxacina) è stato iniziato per i pazienti che avevano ricevuto un ciclo di ⩾3 giorni di qualsiasi terapia presumibilmente attiva contro la flora respiratoria comune. I pazienti hanno ricevuto corsi di trattamento per 10-14 giorni.

La procedura di somministrazione dell’antibiotico, sia nel gruppo claritromicina o azitromicina, era di 1000 mg di ceftriaxone (dopo una dose iniziale di 2000 mg) in 50 mL di soluzione fisiologica 0,9% come infusione endovenosa per 15 min una volta al giorno. Dopo un minimo di 72 ore, i pazienti potevano passare dalla terapia endovenosa a quella orale se avevano dimostrato un miglioramento clinico. Dopo il passaggio alla terapia somministrata per via orale, l’amoxicillina-clavulanato (875/125 mg) è stata somministrata 3 volte al giorno. La claritromicina fu fornita come 500 mg di polvere sterile da ricostituire in 10 mL di acqua sterile e fu infusa in 250 mL di diluente adatto per 60 min due volte al giorno. La claritromicina orale è stata somministrata come una compressa da 500 mg due volte al giorno per ⩾10 giorni. L’azitromicina è stata fornita come una compressa da 500 mg una volta al giorno ed è stata somministrata per 3 giorni. Le terapie orali sono state rilevate durante il ricovero, ma sono state auto-somministrate dopo la dimissione.

Metodi microbiologici. Un paio di campioni di sangue sono stati ottenuti per la coltura immediatamente prima dell’inizio della terapia antimicrobica da entrambi i pazienti febbrili e non febbrili. I campioni di espettorato e di liquido pleurico sono stati ottenuti di routine quando il paziente espettorava o quando la radiografia rivelava un versamento pleurico accessibile, rispettivamente. Due campioni di sangue sono stati ottenuti per i test sierologici in parallelo all’ammissione all’ospedale ed entro la quarta-sesta settimana di follow-up. L’eziologia è stata stabilita mediante colture di sangue o colture di campioni respiratori rappresentativi, test sierologici e test dell’antigene urinario positivi per Legionella pneumophila sierogruppo 1. Durante i 2 anni dello studio, le colture di sangue e i campioni di liquido pleurico sono stati elaborati da un sistema automatico non radiometrico. I campioni respiratori invasivi sono stati sempre trattati per scoprire le infezioni convenzionali, opportunistiche e da Legionella. I campioni di espettorato sono stati trattati con una procedura stabilita da Murray e Washington. Pertanto, solo i campioni macchiati di Gram con <10 cellule epiteliali per campo ad alta potenza (G4 e G5) sono stati messi in coltura. Gli isolati sono stati identificati secondo le tecniche standard. La suscettibilità microbiologica è stata valutata determinando la MIC (con il metodo della microdiluizione), secondo la metodologia NCCLS. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test χ2 o il test esatto di Fisher, quando necessario; le variabili continue sono state confrontate utilizzando il test t di Student. L’analisi di regressione logistica è stata eseguita per valutare l’associazione indipendente tra il trattamento con claritromicina o azitromicina e le variabili di risultato (degenza e mortalità) dopo aver controllato le potenziali variabili di confondimento (età, sesso o presenza di batteriemia). La degenza è stata dicotomizzata con un cutoff di 7 giorni perché questo era il valore mediano per tutti i pazienti. Tutti i calcoli sono stati eseguiti con i programmi 2D e LR del pacchetto statistico BMDP, versione 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Risultati

Durante il periodo dello studio, 1278 pazienti sono stati trattati per CAP nel dipartimento di emergenza. Un totale di 382 pazienti (30%) che non erano considerati come affetti da polmonite grave (classi di rischio Fine 1 e 2) sono stati dimessi dal dipartimento di emergenza e sono stati trattati come pazienti ambulatoriali; nessuno di loro ha richiesto un successivo ricovero in ospedale per aggravamento della PAC o fallimento della terapia. Un totale di 896 pazienti (70%) sono stati ricoverati in ospedale. Tutti avevano un punteggio PORT fino a 70 punti alla prima valutazione (classe di rischio Fine di ⩾3).

Un totale di 683 (76%) degli 896 pazienti valutabili ha ricevuto ceftriaxone più un macrolide. Ottanta (12%) dei 683 pazienti sono stati esclusi dall’analisi finale a causa di difficoltà di ingestione (5 pazienti), precedente ricevimento di una terapia antimicrobica (18 pazienti), necessità di ventilazione meccanica (10 pazienti) e morte entro le prime 24 ore di ammissione (4 pazienti). I restanti 42 pazienti (6,1%) sono stati esclusi perché avevano ricevuto un macrolide diverso da claritromicina o azitromicina. Seicentotre pazienti sono stati studiati (67% degli 896 valutati); 220 (36,5%) di loro hanno ricevuto claritromicina, e 383 (63,5%) hanno ricevuto azitromicina (figura 1).

La percentuale di pazienti in ogni classe di rischio PORT o Fine era simile per entrambi i gruppi di trattamento (tabella 1). Quando si confrontano le 2 terapie, i pazienti trattati con azitromicina avevano una degenza media (±SD) di 7,32 ± 5 giorni, mentre quelli trattati con claritromicina avevano una degenza media (±SD) di 9,4 ± 7 giorni (P < .01). Per quanto riguarda la mortalità, 14 (3,7%) dei 383 pazienti che hanno ricevuto l’azitromicina e 16 (7,3%) dei 220 che hanno ricevuto la claritromicina sono morti (P < .05), anche se i pazienti del gruppo azitromicina erano più vecchi di quelli del gruppo claritromicina (età media ± SD, 71,5 ± 17 anni contro 65,8 ± 19 anni; P < .01). La tabella 2 mostra il confronto della degenza e della mortalità tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le categorie di gravità del PORT. Come accennato in precedenza, la degenza è stata calcolata per quei pazienti che hanno richiesto l’ospedalizzazione (cioè i pazienti delle classi di rischio PORT 3-5). Per i pazienti ricoverati che non avevano più bisogno del ricovero in terapia intensiva, la terapia con azitromicina più ceftriaxone è rimasta un predittore significativo di buon esito (mortalità più bassa e degenza più breve) dopo il controllo per età, sesso e classe di rischio PORT (tabella 3).

C’erano 32 colture ematiche positive (14,5%) tra 220 pazienti che ricevevano claritromicina, e c’erano 41 colture ematiche positive (10,7%) tra 383 pazienti che ricevevano azitromicina (P = .6). La proporzione di casi di batteriemia tra i pazienti che sono morti era significativamente più alta che nella serie globale (P = .04), ma una distribuzione simile è stata osservata tra i gruppi: 5 (36%) di 14 nel gruppo azitromicina e 6 (38%) di 16 nel gruppo claritromicina (P = .7). L’esame dei campioni di espettorato aveva aiutato a stabilire l’eziologia per il ∼65% dei pazienti, ma gli isolati con la solita flora colonizzatrice erano comuni in entrambi i gruppi (media, 58,6%), anche dopo aver coltivato solo le macchie di espettorato adatte. I risultati dei test sierologici positivi per qualsiasi agente “atipico” o virus respiratorio sono aumentati di 4 volte per la determinazione basale in 56 casi (25%) del gruppo claritromicina e in 115 casi (30%) del gruppo azitromicina (P = .6). Le eziologie miste, legate sia a risultati positivi dei test sierologici che a risultati positivi dell’emocoltura o del campione respiratorio, sono state trovate nel 18% dei casi. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata trovata nella distribuzione dell’eziologia, sia piogena che atipica tra i gruppi (tabella 4).

Discussione

Il presente rapporto mostra un risultato diverso per la PAC lieve in pazienti anziani quando il trattamento con ceftriaxone è combinato con un ciclo di 3 giorni di azitromicina e un ciclo di 10 giorni di claritromicina. Entrambi i gruppi di studio avevano punteggi di gravità e modelli eziologici comparabili.

Gli specialisti spesso includono un macrolide nel trattamento della CAP lieve e grave. Tuttavia, se un macrolide è necessario rimane controverso. Per valutare il valore di questi antibiotici, è importante conoscere la probabilità di un’infezione batterico-piogenica rispetto a quella atipica o mista, ma altri aspetti, come l’effetto antinfiammatorio dei macrolidi, dovrebbero essere considerati. Poiché una diagnosi eziologica di CAP nei pazienti anziani è problematica, la scelta di un particolare trattamento antibiotico è solitamente empirica. Una gestione efficace della PAC richiede la considerazione dei problemi clinici e pratici di dosaggio degli antibiotici e di conformità del paziente, la suscettibilità e la resistenza dei possibili patogeni causali, e la base farmacocinetica per il trattamento con antibiotici macrolidi.

Sono disponibili diversi agenti macrolidi per il trattamento della PAC. Tenendo presente le restrizioni relative allo stato di infezione e di colonizzazione di un organismo, così come la limitazione dell’esame dei campioni di espettorato e dei test sierologici, si è potuto osservare che i possibili patogeni isolati erano suscettibili all’azitromicina e alla claritromicina, con l’eccezione prevista degli isolati di L. pneumophila, che avevano un migliore profilo di suscettibilità in vitro per l’azitromicina . Le basse incidenze di L. pneumophila e di “patogeni invasivi” (batteriemia) rilevate in entrambi i gruppi di trattamento rendono discutibile la rilevanza clinica di questi risultati. Tuttavia, l’obiettivo principale dello studio era quello di indagare il risultato in termini di degenza e mortalità in una popolazione di pazienti ricoverati con CAP per i quali un piccolo numero di risultati microbiologici positivi sarebbe di solito disponibile.

Un bias importante del presente studio è la decisione del medico curante di assegnare il trattamento macrolide. Sono disponibili pochi dati sull’utilità dei macrolidi in combinazione con cefalosporine o altri β-lattamici in persone anziane con CAP, e non è chiaro perché la percentuale di pazienti con risultati migliori che ricevevano l’azitromicina era più alta nel presente studio che negli studi riportati in letteratura. Il disegno open-label dello studio rende possibile un bias di selezione. I medici potrebbero essere inclini a prescrivere l’azitromicina ai pazienti con uno stato apparentemente buono più spesso che ai pazienti gravemente malati. I risultati preliminari inaspettati riguardanti la degenza e la mortalità tra i gruppi ci hanno spinto a rivedere questi risultati. In primo luogo, abbiamo controllato l’omogeneità e la comparabilità dei 2 bracci di trattamento (ceftriaxone-claritromicina e ceftriaxone-azitromicina); abbiamo anche ipotizzato di aver sottostimato le variabili di gravità alla presentazione o di aver sottovalutato la presenza di malattie croniche di base; tutti i pazienti sono stati valutati secondo il gruppo di studio PORT. Quando tutti i pazienti sono stati valutati, è stata trovata una distribuzione simile dei punteggi di gravità in entrambi i gruppi di trattamento.

Perché il nostro studio suggerisce che l’esito dei pazienti con CAP che non richiedono il ricovero in ICU può dipendere dal macrolide associato alla cefalosporina, alcune prove devono essere considerate, come segue. In primo luogo, il tasso di mortalità è significativamente aumentato nei pazienti anziani con CAP lieve o grave. Inoltre, può essere causata da una serie di patogeni diversi, sconosciuti e indistinguibili al momento della presentazione, che rendono consigliabile una terapia empiricamente combinata. I pazienti con polmonite mista dovuta a Streptococcus pneumoniae e Chlamydia pneumoniae in cui la terapia antimicrobica era mirata solo contro S. pneumoniae hanno sperimentato un ritardo significativamente più lungo nel recupero, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un macrolide in aggiunta.

In secondo luogo, è possibile che esista un effetto antinfiammatorio al di là del profilo antimicrobico del farmaco che potrebbe influenzare l’esito iniziale della CAP, potrebbe giocare un ruolo nel determinare la degenza, o potrebbe infine causare la morte. È stato dimostrato che i macrolidi influenzano una serie di processi coinvolti nell’infiammazione, tra cui la migrazione dei neutrofili, lo scoppio ossidativo nei fagociti e la produzione di varie citochine, anche se i meccanismi precisi non sono chiari. Questi effetti sono stati collegati alla capacità dei macrolidi di accumularsi nelle cellule dei mammiferi, e la letteratura descrive abbondanti esempi. Le nostre osservazioni non possono permetterci di trarre ulteriori conclusioni sull’effetto antinfiammatorio dell’azitromicina rispetto alla claritromicina perché lo studio non è stato progettato in questo modo. Tuttavia, il risultato favorevole osservato in 383 pazienti trattati con l’azitromicina in combinazione con il ceftriaxone è abbastanza incoraggiante per supporre che sia una scelta eccellente per il trattamento dei pazienti con CAP lieve.

In terzo luogo, l’azitromicina penetra bene nel tratto respiratorio inferiore. Le caratteristiche farmacocinetiche dell’azitromicina comportano una somministrazione meno frequente e cicli di trattamento più brevi, rispetto ai regimi contenenti eritromicina o claritromicina, permettendo un trattamento più breve. La conformità è influenzata non solo dalla durata della terapia ma anche dal dosaggio relativamente semplice, una volta al giorno, dell’azitromicina. Un ciclo di 3 giorni di terapia include il periodo abituale di ospedalizzazione per i pazienti con CAP e assicura l’aderenza così come il completamento dell’intera dose di azitromicina. Inoltre, l’aderenza a un regime di claritromicina, che viene somministrata due volte al giorno per quasi 10 giorni, si presume vari, perché i pazienti con CAP sono spesso dimessi il quinto giorno di ricovero (mediana di 7 giorni di ricovero nella nostra serie), quindi i pazienti finiscono il corso di claritromicina come pazienti ambulatoriali. Al contrario, è probabile che il corso di 3 giorni di azitromicina venga completato; nella nostra pratica, la dimissione dei pazienti prima di 72 ore è eccezionale (i pazienti dimessi dal dipartimento di emergenza non sono stati inclusi). Questa presunzione non invalida la nostra ipotesi che l’azitromicina è una scelta migliore.

In quarto luogo, l’età media dei pazienti trattati con azitromicina era sorprendentemente più alta dell’età media dei pazienti trattati con claritromicina (71,5 contro 65,8 anni; P < .01). Secondo le osservazioni pubblicate da Fine et al. , nelle persone anziane, l’età aumenta il punteggio di gravità, perché si suppone che i pazienti anziani hanno più probabilità di sviluppare gravi complicazioni o insufficienza multiorgano. Il presente studio mostra indirettamente che, quando non sono implicati altri criteri di gravità o comorbidità, il risultato per i pazienti anziani con CAP lieve è favorevole. Tuttavia, il recupero è ritardato tra questi pazienti, come illustra la degenza mediana di 7 giorni.

Il presente studio non era randomizzato o in cieco, ma il suo protocollo di studio prospettico fornisce un approccio interessante alle strategie empiriche, il cui vantaggio principale è la sua applicabilità ai pazienti anziani con CAP. Anche se questo studio era randomizzato, la valutazione del punteggio PORT illustra che la distribuzione della gravità tra i gruppi era equilibrata e comparabile. Dato che i dati provenienti da studi prospettici e randomizzati sono la principale fonte di informazioni per le raccomandazioni di trattamento basate sull’evidenza, concludiamo che i risultati qui presentati dovrebbero essere utilizzati come trampolino di lancio per ulteriori studi, preferibilmente randomizzati e integrati con lo studio delle citochine o ulteriori determinazioni basate sulla proinfiammatoria (proteina C-reattiva, pro-calcitonina e interleuchina). Tali studi dovrebbero valutare con maggiore precisione se l’uso di diversi macrolidi in pazienti anziani che non sono gravemente malati potrebbe migliorare l’esito della PAC e diminuire l’esposizione e il costo delle terapie antimicrobiche.