La sindrome di Abernethy nei bambini sloveni: Cinque casi e revisione della letteratura

La prima serie di casi di 19 pazienti è stata riportata in letteratura nel 1997 da Howard e Davenport. Tuttavia, il numero di casi riportati è in aumento. Nel 2013, Sokollik et al hanno identificato 316 casi pubblicati e, fino al 2019, sono stati pubblicati più di 310 casi del solo tipo extraepatico di CPSS. Durante un periodo di 15 anni (2004-2019), cinque bambini sono stati diagnosticati con una CPSS presso l’ospedale pediatrico universitario di Lubiana. Due dei nostri pazienti avevano una CPSS intraepatica e tre avevano una CPSS extraepatica – un rapporto di 2:3 che è molto simile ai rapporti esistenti. Tra i bambini con CPSS extraepatica, tuttavia, due dei nostri pazienti avevano una CPSS extraepatica di tipo 1A e un paziente aveva una CPSS extraepatica di tipo 1B, il che differisce da un recente studio osservazionale internazionale di Baiges et al, che ha trovato che la CPSS extraepatica di tipo 1A era la più rara, rappresentando solo l’11% di tutte le CPSS extraepatiche nella loro serie.

Nei nostri pazienti, l’età media alla diagnosi era di quattro anni (range da meno di 1 mo a 14 anni), che è notevolmente più tardi rispetto a quanto riportato da Kim et al, che ha descritto che sette bambini su dieci sono stati diagnosticati ad un’età inferiore a 1 mo, ma in accordo con una serie più grande da Sokolik et al, in cui il 66% dei pazienti sono stati diagnosticati prima dei 12 anni di età. Uno dei nostri pazienti era femmina; gli altri erano maschi. Al contrario, non c’è una chiara preponderanza maschile o femminile nei pazienti con CPSS riportati in letteratura, con il 56% di maschi e il 44% di femmine colpite, ma gli shunt intraepatici sono stati precedentemente segnalati per essere più comuni nei pazienti maschi.

CPSS, soprattutto shunt extraepatici di tipo 2, si verificano spesso in combinazione con altre malformazioni congenite, che era anche vero per quattro dei cinque pazienti descritti. Due pazienti avevano malformazioni congenite della vascolarizzazione periferica: Il paziente con CPSS intraepatica aveva una malformazione vascolare sulla spalla sinistra e il paziente con CPSS extraepatica di tipo 1A aveva una malformazione vascolare sulla gamba destra, diagnosticata come sindrome di Klippel-Trénaunay. La ragazza con CPSS extraepatica di tipo 1B era nata con ASD di tipo secundum e il secondo paziente descritto aveva una membrana duodenale congenita. Mentre le anomalie cardiache congenite si trovano nel 20%-30% dei pazienti con CPSS, l’associazione con la sindrome di Klippel-Trénaunay, che è stata effettivamente l’indizio per la scoperta della CPSS in uno dei nostri pazienti, è stata descritta raramente.

Le caratteristiche cliniche della CPSS possono essere suddivise in diversi tipi in base alla loro fisiopatologia.

La nutrizione insufficiente del fegato a causa di una mancanza di flusso sanguigno può causare il blocco della crescita intrauterina. Il blocco della crescita intrauterina colpisce fino al 50% dei bambini con CPSS, ma era presente solo in uno dei nostri pazienti, in cui la mancanza di flusso sanguigno venoso portale ha causato anche una colestasi neonatale anossica-ischemica. La colestasi neonatale può far parte del quadro clinico ed è stata descritta in 24 dei 265 casi clinici di CPSS. Inoltre, in 10 di essi è stato un segno iniziale di presentazione che ha spinto ad un ulteriore work-up diagnostico, simile al nostro caso. La ricerca di una CPSS dovrebbe quindi essere inclusa nel work-up della colestasi neonatale.

A causa della deviazione di metaboliti e mediatori vasoattivi dal sistema venoso splancnico direttamente nella circolazione sistemica, il livello di galattosio nel sangue e l’ammoniaca nel sangue possono essere elevati e possono svilupparsi encefalopatia portosistemica, sindrome epatopolmonare o ipertensione arteriosa polmonare con insufficienza cardiaca congestizia. L’ipergalattosemia neonatale con attività enzimatica normale è stata rilevata in due dei nostri pazienti. Secondo la letteratura pubblicata, l’ipergalattosemia è presente fino al 70% dei neonati con CPSS e viceversa – i dati mostrano che circa il 60% dei neonati con galattosemia persistente senza carenze enzimatiche hanno CPSS. Una CPSS può anche portare a iperammonemia, presente in tutti i pazienti della nostra serie di casi tranne uno, così come l’encefalopatia portosistemica, con uno spettro di diverse manifestazioni neurologiche – da episodi di letargia o irritabilità con agitazione, alla disabilità intellettuale e problemi comportamentali. Tipiche dell’encefalopatia portosistemica, ma a volte rilevate con il solo shunting portosistemico, sono le onde lente sull’EEG, un grado minimo delle quali era presente in un paziente durante l’infanzia, mentre la sua iperammonemia era ben controllata dal trattamento conservativo, e un’alta intensità di segnale nel globus pallidus sulla risonanza magnetica del cervello, presente al momento della diagnosi in due dei nostri pazienti. Questo cambiamento è pensato per essere collegato all’ipermanganesemia. Takama et al hanno precedentemente segnalato un caso di una bambina di 1 anno e 7 mesi con due shunt intraepatici portosistemici, che aveva ipermanganesemia e iperintensità anomala del globus pallidus che è scomparsa dopo il trattamento con un’epatectomia destra. I livelli di manganese nel siero non sono stati misurati nei nostri pazienti.

Un’altra complicazione comune della CPSS è l’ipertensione arteriosa porto-polmonare, che può verificarsi in bambini di tutte le età e con tutti i tipi anatomici di shunt e può essere spesso un primo segno di presentazione della CPSS, come abbiamo descritto nel caso numero 3. Poiché può portare a insufficienza cardiaca destra e alla morte, lo screening tramite storia clinica, esame fisico ed ecocardiografia è necessario in tutti i bambini con CPSS, e una significativa ipertensione porto-polmonare è una delle indicazioni per il trattamento chirurgico della CPSS.

Uno dei nostri pazienti (caso 4) ha anche iniziato a sperimentare episodi ipoglicemici quando aveva quattro anni, che è una delle complicazioni cliniche più rare della CPSS ed è stata descritta soprattutto nei neonati, nei quali può essere clinicamente molto grave e persistente ed è molto probabilmente dovuto all’iperinsulinismo da ridotta degradazione epatica dell’insulina. Nel nostro caso, il paziente ha risposto bene all’aumento dell’assunzione orale di glucosio.

Inoltre, con la CPSS c’è una maggiore incidenza di lesioni epatiche benigne e maligne che si presume siano legate alla diminuita perfusione del tessuto epatico con sangue portale e al concomitante aumento del flusso sanguigno arterioso epatico. Tumori epatici benigni erano presenti in due pazienti con CPSS extraepatica della nostra serie. In uno di loro, la CPSS è stata trovata incidentalmente durante il work-up diagnostico per la formazione di un tumore nel lobo destro del fegato, che è stato eseguito a causa dell’aumento degli enzimi epatici. L’altro paziente con CPSS diagnosticata in età neonatale (caso 4) aveva avuto un aumento dei livelli di alfa-fetoproteina fin dal periodo neonatale e aveva formazioni tumorali multiple, osservate su US quando aveva quattro anni. Poiché questi cambiamenti erano stabili e avevano l’aspetto US di noduli rigenerativi, non è stato necessario alcun trattamento invasivo fino ad ora. Entrambi i pazienti continuano a ricevere indagini seriali di imaging al fine di rilevare potenziali alterazioni maligne.

Presentiamo anche due complicanze insolite della CPSS, emorragia gastrointestinale superiore e osteoporosi.

Il primo paziente ha presentato una grave e ricorrente emorragia gastrointestinale, che è una rara manifestazione clinica della CPSS. L’emorragia gastrointestinale nella CPSS è stata precedentemente riportata nel 2015 da Gong et al, che ha descritto sei pazienti che inizialmente hanno presentato un’emorragia dal tratto gastrointestinale inferiore e sono stati tutti trovati con varici della vena rettale superiore e del colon a causa di uno shunt extraepatico che drenava sangue portale nella vena iliaca attraverso la vena mesenterica inferiore. Questo è stato anche riportato come il tipo più comune di CPSS associato a sanguinamento gastrointestinale da Kobayashi et al, che hanno rivisto le caratteristiche cliniche di 136 casi pubblicati di CPSS extraepatica, l’8% dei quali erano associati a sanguinamento gastrointestinale. In contrasto con l’associazione più comunemente riportata di sanguinamento gastrointestinale con CPSS extraepatica, il paziente che descriviamo aveva una CPSS intraepatica tra la vena portale sinistra e la vena epatica sinistra. Presentava melena, il che indica che l’emorragia era di origine gastrointestinale superiore e non dovuta a varici rettali o coloniche, come descritto da Gong et al Dei casi precedentemente pubblicati di CPSS con sanguinamento gastrointestinale, solo un paziente riportato da Alomari et al aveva una CPSS intraepatica, come il nostro paziente. Essi hanno proposto che l’emorragia è stata causata dalla deviazione del flusso sanguigno mesenterico dall’intestino, che ha portato a una relativa ischemia della mucosa intestinale, con diffusi cambiamenti erosivi nell’intestino. Nel nostro paziente, la vasculatura sottomucosa gastrica prominente (coerente con la gastropatia ipertensiva) è stata vista due anni dopo la sua prima presentazione, quando la CT addominale con contrasto ha rivelato anche un plesso venoso allargato all’antrum gastrico. Questo risultato è in qualche modo insolito, tuttavia, poiché l’ipertensione portale normalmente non si sviluppa nella CPSS, perché il sangue scorre facilmente attraverso lo shunt.

L’osteoporosi era presente in due dei nostri pazienti: In una ragazza di 14 anni, una grave osteoporosi è stato il primo segno clinico della CPSS, e in un ragazzo è stata scoperta l’osteoporosi 4 anni dopo la diagnosi di CPSS (caso 4). È noto che la malattia epatica colestatica è frequentemente accompagnata da osteodistrofia epatica ma, per quanto ne sappiamo, la correlazione tra osteoporosi e CPSS non è stata studiata in precedenza. Una grave osteoporosi è stata riportata in un paziente di 17 anni con CPSS extraepatica e diverse altre anomalie concomitanti in una serie di casi di Ponziani et al, ma questa associazione non è stata ulteriormente esplorata. Gli studi sull’osteodistrofia epatica postulano, tuttavia, che, oltre alla disfunzione epatica, le anomalie del flusso sanguigno portale e il malassorbimento potrebbero contribuire alla sua patogenesi. van der Merwe et al hanno dimostrato che lo shunting portosistemico è un importante fattore patogenetico che causa la perdita ossea nei ratti, ma questo meccanismo patofisiologico non è ancora stato studiato negli esseri umani. Anomalie nel metabolismo della vitamina D o carenza di vitamina D possono anche giocare un ruolo nello sviluppo dell’osteoporosi nella CPSS. La ragazza con grave osteoporosi (caso 5) è stata trovata ad avere 25-OH vitamina D, sul limite inferiore della norma e nel ragazzo del caso 4, l’osteoporosi sviluppata nonostante l’integrazione di vitamina D3. Anche altri pazienti della nostra serie avevano carenze di vitamina D, così come di altre vitamine liposolubili e stanno ricevendo una regolare terapia sostitutiva. Questo sottolinea l’importanza di controllare i livelli di vitamine liposolubili in pazienti con CPSS. Nessun rapporto clinico ha evidenziato questo problema finora, con l’eccezione della coagulopatia riflessa nel tempo di protrombina prolungato, che è stato descritto in 31 di 77 pazienti esaminati da Bernard et al e in 2 di pazienti 3 da una serie di casi di Fu et al. Tra i nostri pazienti, coagulopatia rispondente alla sostituzione della vitamina K è stato rilevato in tre bambini. Un possibile meccanismo per le carenze di vitamine liposolubili in CPSS potrebbe essere una perturbazione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari a seguito di sangue intestinale bypassare il fegato. Anche la colestasi anossico-ischemica dovuta alla sottoperfusione del fegato potrebbe essere un fattore che contribuisce.

Per quanto riguarda il trattamento, l’occlusione della CPSS di tipo 1 non è possibile nella maggior parte dei casi, perché lo shunt è l’unica via di drenaggio possibile per il sangue dalle vene mesenteriche e spleniche, che è meglio dimostrato dalla portografia dopo l’occlusione dello shunt. L’unica opzione di trattamento per i pazienti senza sistema venoso portale intraepatico che sviluppano gravi complicazioni è quindi il trapianto di fegato, che è stato eseguito nel paziente con grave ipertensione porto-polmonare della nostra serie di casi, in cui una totale assenza della vena portale intraepatica è stata confermata con la venografia a cuneo. Gli altri due pazienti con CPSS extraepatica sono clinicamente stabili e non sono ancora sulla lista attiva dei trapianti di fegato. Questo è in accordo con i rapporti di Sokollik et al e Knirsch et al, che hanno descritto diversi pazienti in buone condizioni cliniche con trattamento sintomatico. È importante notare, tuttavia, che non abbiamo eseguito la portografia in questi due pazienti e quindi il corretto sottotipo di malformazione potrebbe non essere stato identificato.

Dopo aver confermato che il sistema portale intraepatico è intatto, la CPSS parziale può essere occlusa mediante legatura chirurgica o per via percutanea da un radiologo interventista, come è stato fatto con successo nel nostro primo caso, in cui la biopsia ha mostrato tessuto epatico normale con venule presenti nelle triadi portali

Stabilizzazione e regressione delle complicazioni polmonari, neurologiche, cardiache e vascolari può essere previsto dopo il trapianto di fegato o risoluzione shunt. Jain et al, per esempio, hanno riportato un netto miglioramento dei segni clinici, dei sintomi e dei valori di laboratorio in tutti e cinque i pazienti con CPSS extraepatica di tipo 2 sottoposti a legatura dello shunt e la chiusura completa dello shunt ha stabilizzato o addirittura ridotto la pressione arteriosa polmonare in due dei pazienti di una serie di casi di Kirsch et al. Il trapianto di fegato ortotopico ha risultati altrettanto buoni, come riportato da Xiang et al. Nella nostra serie, abbiamo scoperto un miglioramento della gastropatia ipertensiva nel primo paziente della nostra serie di casi. Nel paziente che ha subito il trapianto di fegato, l’ipertensione polmonare non è migliorata significativamente almeno a lungo termine.

Nel secondo bambino dei nostri pazienti, che aveva uno shunt intraepatico scoperto nel periodo neonatale, è stata osservata una regressione spontanea e, secondo la letteratura pubblicata, lo shunt si chiuderà probabilmente col tempo.

Le principali limitazioni del nostro studio sono la dimensione relativamente piccola del campione, dovuta alla rarità della condizione e alle dimensioni del nostro centro, e l’analisi retrospettiva dei dati, la cui qualità dipende dall’accuratezza delle cartelle cliniche e dalla portata del lavoro diagnostico. Poiché i pazienti sono stati diagnosticati in momenti diversi durante il periodo di 15 anni, la durata del follow-up e l’età alla fine dello studio erano variabili. Un’altra possibile limitazione è la già citata mancanza di imaging del sistema venoso portale tramite portografia che può aver portato a un errore diagnostico in alcuni dei nostri pazienti.