La terapia genica può proteggere dalla morte cellulare legata alla SLA e alla SMA

Ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia e dell’Università di Milano in Italia hanno identificato un gene nei neuroni umani che protegge dalla degenerazione dei motoneuroni nelle malattie mortali SLA e SMA. La terapia genica in modelli animali di queste malattie ha dimostrato di proteggere dalla morte cellulare e di aumentare l’aspettativa di vita. Lo studio è pubblicato sull’eminente rivista Acta Neuropathologica.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e l’atrofia muscolare spinale (SMA) sono malattie mortali caratterizzate da una graduale perdita di motoneuroni. Poiché questi neuroni controllano tutti i muscoli volontari del corpo, questa perdita porta ad atrofia muscolare, debolezza e paralisi. Tuttavia, alcuni motoneuroni sono più sensibili di altri, così che quelli del midollo spinale, per esempio, sono estremamente sensibili alla degenerazione, mentre i motoneuroni oculari nel tronco cerebrale, che usiamo per muovere gli occhi, sono molto resistenti.

Ricercatori del Karolinska Institutet e dell’Università di Milano hanno ora identificato un gene, Synaptotagmin 13 (SYT13), che è relativamente abbondante nei neuroni oculomotori resistenti di topi, ratti ed esseri umani rispetto ai neuroni motori sensibili del midollo spinale. SYT13 codifica per (dà origine a) una proteina che appartiene a un gruppo di proteine di membrana.

In esperimenti con motoneuroni umani formati da cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS) prese da pazienti SLA e SMA, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che l’introduzione di SYT13 protegge le cellule dalla degenerazione riducendo lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e bloccando la morte cellulare programmata. Il gene ha avuto un effetto protettivo indipendentemente dalle cause genetiche delle malattie.

“Questo è estremamente utile dal punto di vista terapeutico, poiché i meccanismi dietro la perdita neuronale sono in gran parte sconosciuti nel 90 per cento di tutti i pazienti SLA e possono differire da un individuo all’altro,” dice Eva Hedlund, ricercatore presso il dipartimento di neuroscienze, Karolinska Institutet, e uno degli autori senior dello studio.

Conducendo esperimenti di terapia genica in modelli animali di SLA e SMA, il team è stato poi in grado di dimostrare che l’introduzione di SYT13 salva i motoneuroni sensibili dalla degenerazione in entrambe le malattie. I topi trattati hanno anche vissuto fino al 50 per cento più a lungo nel caso della SMA e il 14 per cento più a lungo nel caso della SLA.

“I nostri risultati suggeriscono che SYT13 è un candidato di terapia genica molto promettente per i pazienti con malattia del motoneurone”, dice Monica Nizzardo, ricercatore del Centro Dino Ferrari, Università di Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, e primo autore dello studio.

Non esistono attualmente trattamenti efficaci per la SLA e le sue cause sono note solo nel 10 per cento dei pazienti che presentano una malattia ereditaria familiare. La SMA, invece, è causata da mutazioni in un gene chiamato survival motor neuron 1 (SMN1). Due nuove terapie SMA mirate a SMN1 sono state recentemente approvate con risultati molto promettenti, ma i benefici variano a seconda del momento del trattamento e del grado di gravità della malattia.

“Sono necessari nuovi trattamenti complementari per la SMA e una forma di terapia che aiuti tutti i pazienti con SLA, indipendentemente dalla patogenesi”, dice Stefania Corti, ricercatrice del Centro Dino Ferrari, Università di Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, e l’altro autore senior dello studio.

“Continueremo a cercare ulteriori fattori che sono unici per i motoneuroni resistenti, e quindi identificare più potenziali obiettivi terapeutici”, dice Eva Hedlund.

La ricerca è stata finanziata dal programma congiunto dell’UE per le malattie neurodegenerative (JPND), la Fondazione Thierry Latran, il Consiglio svedese della ricerca, la Fondazione Söderberg, la Fondazione Åhlén, la dotazione Birgit Backmark per la ricerca sulla SLA al Karolinska Institutet in memoria di Hans e Nils Backmark, la Fondazione Ulla-Carin Lindquist per la ricerca sulla SLA, il Fondo Björklund, la Società Svedese per la Ricerca Medica, la Fondazione Cariplo, il Ministero della Salute italiano, Telethon, la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e il Karolinska Institutet.