L’agopuntura è efficace nel trattamento del dolore nell’endometriosi?

Introduzione

L’endometriosi è descritta come una condizione ginecologica infiammatoria multifattoriale, estrogeno-dipendente, che può provocare dolore pelvico viscerale di lunga durata e infertilità.1,2 Può anche essere associata alla sindrome dell’intestino irritabile e alla cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa.3 La condizione è comune in tutto il mondo e colpisce circa il 5%-15% delle donne in età riproduttiva.4

Un possibile meccanismo discusso per l’insorgenza dell’endometriosi è il sanguinamento mestruale retrogradato che include tessuto endometriale, spesso indicato come lesione, che si manifesta al di fuori dell’utero in diverse sedi anatomiche nella cavità addominale/pelvica,5-7 e si manifesta come endometriosi profonda infiltrante.8 Una funzione interattiva e squilibrata delle fibre nervose sensoriali e autonome che innervano le lesioni extra-uterine può mantenere il processo infiammatorio legato all’endometriosi e una possibile fonte di dolore.8-11 Reazioni ischemiche secondarie nel tessuto locale e lesioni nervose locali (distorsione, compressione o danno dei nervi) sono state discusse anche come fonti del dolore legato all’endometriosi.12,13 Il dolore, spesso di lunga durata, può essere intermittente o continuo, si presenta come dismenorrea, dispareunia e/o dischezia e può essere caratterizzato come sordo, pulsante, acuto e bruciante, che a volte è esacerbato dall’attività fisica.3,14 Inoltre, i trigger point muscolari locali che sono collegati all’endometriosi possono indurre sia il dolore locale che quello riferito, che a sua volta si traduce in soglie di dolore più basse nell’area dolorosa.15

L’esistenza anomala delle lesioni extra-uterine è confermata dalla laparoscopia diagnostica e frequentemente stadiata I-IV (da I, che indica una malattia minima, a IV, che indica una malattia grave) secondo l’American Society for Reproductive Medicine.16 La stadiazione si riferisce al tipo, alla localizzazione, all’aspetto e alla profondità dell’invasione delle lesioni, ma non è sempre associata all’intensità o alla gravità del dolore percepito dalle pazienti, e viceversa.1,8,9

I cambiamenti correlati all’endometriosi possono essere dovuti a cambiamenti plastici nel sistema nervoso periferico e centrale che possono predisporre ad altre condizioni di dolore di lunga durata,3 pertanto è di grande importanza identificare strategie per alleviare il dolore. Le attuali terapie clinicamente offerte mirano ad alleviare il dolore attraverso diversi meccanismi che spesso consistono in vari tipi di trattamenti farmacologici e chirurgici. Tuttavia, molti di questi interventi non influenzano sufficientemente il dolore percepito o ci può essere una ricaduta del dolore,17-19 e a volte le terapie sono accompagnate da notevoli effetti collaterali.20

Le strategie di trattamento non farmacologico basate sulla stimolazione sensoriale che include diversi tipi di agopuntura, potrebbero servire come alternativa complementare. Gli effetti antidolorifici indotti dall’agopuntura sono stati attribuiti a diversi processi fisiologici e psicologici come l’attivazione dei sistemi inibitori discendenti endogeni del dolore, la disattivazione delle aree cerebrali che trasmettono le sensazioni di spiacevolezza legate al dolore, l’interazione tra gli impulsi nocicettivi e i riflessi somato-viscerali, e come un metodo che induce l’aspettativa di sollievo dei sintomi.21-23 Sebbene l’agopuntura sia ampiamente utilizzata per gestire il dolore a lungo termine,24 è ancora controversa. Tuttavia, è stata descritta come un metodo di trattamento sicuro con pochissimi effetti collaterali seri riportati, a condizione che sia eseguita da un terapeuta esperto,25,26 e un potente metodo di trattamento per alleviare il dolore in diverse condizioni di dolore a lungo termine.27,28 I suoi effetti di alleviamento del dolore rispetto a varie condizioni controllate sono stati riportati da MacPherson et al,29 ma sono stati messi in discussione da altri.30 Precedenti panoramiche, basate su studi con un disegno di studio clinico randomizzato, hanno discusso gli effetti clinici di alleviamento del dolore riportati dell’agopuntura sul dolore endometriosico come limitati31,32 e suggeriscono che gli studi futuri dovrebbero preferibilmente essere adeguatamente randomizzati e in doppio cieco.31 Per avere un quadro generale di ciò che è clinicamente noto in questo campo, sarebbe utile analizzare gli studi con diversi tipi di disegno, anche se non sono in doppio cieco, poiché gli studi in doppio cieco con agopuntura o avere controlli placebo accurati sono una grande sfida.33,34

In definitiva, il trattamento dovrebbe essere personalizzato,35-37 cioè basato sui sintomi e sui bisogni specifici dell’individuo, poiché il dolore è percepito in modo diverso nei diversi individui, e lo stesso tipo di sintomo può avere implicazioni diverse per donne diverse.2 Di conseguenza, per aumentare la comprensione del livello di dolore di un paziente e come base per le decisioni cliniche sul trattamento, sarebbe interessante valutare sia le risposte individuali di coloro che partecipano a uno studio, sia le risposte dell’intero gruppo di studio.

Questo lavoro mira a riassumere gli effetti documentati dell’agopuntura, applicata con diverse tecniche, sul dolore viscerale pelvico correlato all’endometriosi e sulle variabili associate tra gli individui, nonché all’interno e tra i gruppi studiati. Inoltre, saranno discussi gli aspetti metodologici del trattamento che possono influenzare i risultati.

Metodi

Questo articolo è una revisione della letteratura di studi clinici documentati che valutano gli effetti dell’agopuntura sul dolore pelvico legato all’endometriosi. I criteri di inclusione erano articoli full text di studi clinici, case report e studi osservazionali con abstract scritti in inglese. La letteratura disponibile è stata trovata utilizzando le parole chiave “Acupuncture AND Endometriosis” nei database come PubMed, Web of Science, e CINAHL.

Gli aspetti metodologici del trattamento con agopuntura negli articoli soddisfatti dai criteri sono stati in questa revisione riportati secondo gli STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture (STRICTA).38 STRICTA è una linea guida di reporting che è principalmente progettata per migliorare la completezza e la trasparenza del reporting negli studi clinici di agopuntura. La linea guida è condotta in accordo tra il gruppo STRICTA e il gruppo Consolidated Standards of Reporting Trials in collaborazione con il Chinese Cochrane Centre, e il Chinese Centre for Evidence-based Medicine.

Risultati

La ricerca ha prodotto un totale di cinque articoli pubblicati tra il 2006 e il 2010.39-43 Due dei cinque articoli sono stati esclusi poiché uno di essi42 riportava discussioni metodologiche sviluppate applicate allo stesso materiale di uno degli altri articoli inclusi, e l’altro articolo escluso40 era scritto come un protocollo esplicativo della tecnica di agopuntura giapponese. Di conseguenza, tre articoli sono stati inclusi nella presente rassegna.39,41,43

Disegno della ricerca, variabili di risultato e dati dei pazienti

Due degli studi41,43 sono stati eseguiti utilizzando un disegno prospettico randomizzato, in singolo cieco, placebo/sham, e uno di essi aveva anche un disegno crossover.43 Il terzo studio39 era uno studio retrospettivo osservazionale basato sulla storia di due ragazze adolescenti con endometriosi e grave dolore pelvico trattate con agopuntura.

In totale 121 donne, di 13-40 anni, con diagnosi di endometriosi allo stadio I-IV secondo l’American Society for Reproductive Medicine, sono state incluse negli studi per il trattamento con agopuntura del loro dolore legato all’endometriosi (Tabella 1).

Tabella 1 Dati dei soggetti inclusi, diagnosi, disegno dello studio, variabili di risultato, momento di valutazione e strumento
Note: Lo strumento della scala di gravità dei sintomi dell’endometriosi richiesto – la dismenorrea, la dispareunia e il dolore non mestruale sono valutati con VRS (assente, lieve, moderato e grave); Endometriosis Health Profile-30, 30 item valutati divisi in cinque sottoscale (dolore, controllo/impotenza, benessere emotivo, supporto sociale e immagine di sé), ciascuno valutato con VAS (dal migliore stato di salute possibile al peggiore stato di salute possibile, 0-100); The Paediatric Quality of Life Inventory, strumento multidimensionale di 23 item valutato con VRS (mai un problema; quasi mai un problema; a volte un problema; spesso un problema; quasi sempre un problema) diviso in quattro domini (funzionamento fisico, funzionamento emotivo, funzionamento sociale e funzionamento scolastico); La Perceived Stress Scale, uno strumento a 10 voci, ciascuna valutata da “per niente” a “molto” (0-4); Una lista generata dai partecipanti di tre attività rese difficili dal dolore pelvico valutata con NRS, non difficile-più difficile (0-10). Il PDI indica in che misura il dolore disabilita sette aspetti della vita che sono disturbati dal dolore cronico valutati con la NRS (nessuna disabilità-peggiore disabilità, 0-10) responsabilità familiari/domestiche, ricreazione, attività sociale, occupazione, comportamento sessuale, cura di sé, e attività di supporto alla vita. L’SF36 indica in che misura 36 voci valutate, basate su un numero diverso di VRS, raggruppate in vitalità, funzionamento fisico, dolore corporeo, percezioni generali della salute, funzionamento del ruolo fisico, funzionamento del ruolo emotivo, funzionamento del ruolo sociale e salute mentale sono influenzate dal dolore.
Abbreviazioni: ASRM, American Society for Reproductive Medicine; HRQOL, health-related quality of life; IL, interleukin; NRS, Numeric Rating Scale; PDI, Pain Disability Index; TNF-α, tumor necrosis factor alpha; VAS, Visual Analog Scale; VRS, Verbal Rating Scale.

In tutti e tre gli studi, l’intensità del dolore valutata dal paziente era la variabile di risultato primaria, anche se valutata con l’uso di diverse scale di valutazione unidimensionali (Visual Analog Scale, Numeric Rating Scale e Verbal Rating Scale). In due degli studi, l’intensità del dolore dei pazienti è stata valutata sulla metà superiore della scala39,43 prima dell’inizio del trattamento, mentre la valutazione dell’intensità del dolore dei pazienti, nello studio di Wayne et al,41 è stata diffusa dalla parte inferiore della scala alla parte superiore. Le donne hanno anche valutato la loro qualità della vita legata alla salute (HRQOL) in due degli studi41,43 con diversi strumenti multidimensionali (SF-36, Endometriosis Health Profile-30, e The Paediatric Quality of Life Inventory). Ulteriori variabili di risultato nello studio di Rubi-Klein et al43 erano la valutazione della disabilità del dolore, l’aspettativa di trattamento delle pazienti, il tasso di bambini da portare a casa, il numero di giorni di assenza e l’assunzione di analgesici. Wayne et al41 hanno inoltre chiesto ai loro pazienti di valutare la gravità percepita dei sintomi in base allo stress percepito. Inoltre, nello stesso studio è stata misurata la presenza di marcatori infiammatori nel siero. Nello studio retrospettivo della serie di casi di Highfield et al,39 le due ragazze adolescenti hanno anche risposto a domande sul sintomo di maggiore preoccupazione, per esempio, affaticamento, costipazione, farmaci e frequenza scolastica. La descrizione degli strumenti di valutazione e il momento della valutazione sono descritti nella tabella 1.

Aspetti metodologici sull’agopuntura secondo STRICTA

Gli aspetti metodologici delle procedure di trattamento che sono descritti dalle voci della lista di controllo secondo STRICTA sono presentati nella tabella 2. Due degli studi hanno utilizzato tecniche di agopuntura basate sulla medicina tradizionale cinese e la tecnica di agopuntura giapponese, tutte personalizzate in base ai sintomi del paziente.

Tabella 2 Aspetti metodologici del trattamento con agopuntura secondo le voci di STRICTA, 2010
Abbreviazioni: BL, vescica; CV, vaso di concezione; EX, extra; GB, cistifellea; KI, rene; LR, fegato; LU, polmone; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; PC, pericardio; SP, milza; ST, stomaco; STRICTA, STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture; TCM, medicina tradizionale cinese; SI, piccolo intestino.

La selezione dei punti di agopuntura variava tra gli studi, ma erano in sintesi anatomicamente situati nella regione lombare/pelvica, nella zona del basso ventre, e anche nelle mani e nei piedi. I punti erano intra segmentariamente legati all’innervazione degli organi viscerali. Uno degli studi41 ha anche descritto l’uso aggiuntivo di punti di agopuntura auricolare.

La profondità di stimolazione nei tre studi variava da intracutanea e sottocutanea a intramuscolare. La stimolazione era principalmente manuale ma con diversa intensità caratterizzata da una sensazione di ago, deQi, negli studi di Highfield et al39 e Rubi-Klein et al,43 mentre una sensazione descritta come più debole o più dolce della sensazione deQi e caratterizzata come un “eco” nella mano del terapeuta è stata ricercata nello studio di Wayne et al.41 La moxa applicata sugli aghi è stata descritta in tutti e tre gli studi come una possibilità quando considerata appropriata.

Le inserzioni degli aghi per soggetto e sessione di trattamento erano 7-12, e il tempo di ritenzione dell’ago descritto come 15-20 minuti. Il numero di trattamenti variava da 9 a 16 tra i tre studi e la frequenza del trattamento è stata presentata come due volte alla settimana nei lavori di Wayne et al41 e Rubi-Klein et al,43 mentre Highfield et al39 l’hanno descritta come in media un po’ più di una volta alla settimana. La continuazione con l’intervento analgesico regolare è stata riportata in due degli studi.39,43

Due dei tre studi erano volti a valutare l’efficacia dell’agopuntura rispetto a un gruppo di controllo. Come metodo di controllo, Rubi-Klein et al43 hanno usato punti di agopuntura non specifici (cioè, punti di agopuntura ben definiti secondo i principi della medicina tradizionale cinese non correlati all’endometriosi) che in questo caso erano situati su testa, spalla, petto e coscia. I punti di agopuntura non specifici sono stati stimolati meno, descritti come una tecnica di agugliatura costante sottocutanea neutra, rispetto alla “vera” tecnica di agopuntura dove si cercava una sensazione di agugliatura spesso nel tessuto intramuscolare. Questo studio aveva anche un disegno crossover, cioè i gruppi cambiavano il tipo di trattamento. Wayne et al41 hanno usato gli aghi Streitberger non penetranti come trattamento di controllo dove questi aghi erano attaccati alla pelle su punti non agopuntura vicini (1 cm di distanza) a punti di agopuntura definiti nell’avambraccio, nello stinco e nel piede. I trattamenti sono stati eseguiti in un ospedale,39,43 nell’ufficio dell’agopuntore, o a casa del paziente.41

Risultati del trattamento

I primi due studi41,43 hanno riportato un dropout tra le loro pazienti, rispettivamente 18 e quattro pazienti, per un totale di 99 donne che sono state incluse nell’analisi degli effetti del trattamento, come mostrato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati descritti sul dolore valutato, sulla qualità della vita legata alla salute e su altre variabili legate all’endometriosi negli studi valutati
Abbreviazioni: HRQOL, qualità della vita legata alla salute; SF36, forma breve (36); IL, interleuchina; TNF-α, fattore di necrosi tumorale α.

Effetti all’interno del gruppo

In tutti e tre gli studi,39,41,43 i pazienti hanno valutato la loro intensità del dolore inferiore dopo il trattamento di agopuntura, indipendentemente dalla tecnica di agopuntura, rispetto a prima dell’inizio del periodo di trattamento. Un altro aspetto della valutazione del dolore, la disabilità del dolore valutata, usata da Rubi-Klein et al43 è stata valutata più bassa dopo il trattamento.

Inoltre, il paziente trattato ha valutato la sua HRQOL più alta in due degli studi. Negli studi di Rubi-Klein et al43 e Wayne et al41 , rispettivamente, è stata riportata una diminuzione dell’assunzione di analgesici e dello stress percepito nei gruppi trattati con agopuntura. Nello studio osservazionale di Highfield et al,39 l’attività sociale e la partecipazione all’attività scolastica sono state riportate come aumentate dopo il periodo di trattamento.

Effetti tra gruppi

Nello studio di Rubi-Klein et al43 sono state dimostrate differenze sistematiche tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo nella valutazione dell’intensità nominale del dolore e nei sottogruppi HRQOL “efficienza sociale” e “benessere psicologico”. Un effetto duraturo dell’agopuntura sul dolore percepito nello stesso studio ha reso difficile interpretare l’effetto del trattamento di controllo dopo aver ricevuto la “vera” agopuntura.

Anche nello studio di Wayne et al,41 sono stati riportati alcuni effetti ma non c’erano prove sufficienti per stabilire differenze sistematiche tra i gruppi in nessuna delle variabili di risultato utilizzate.

Discussione

Questa revisione si basa sui risultati della valutazione di tre studi39,41,43 sugli effetti di trattamento dell’agopuntura, eseguita con tecniche diverse, sul dolore pelvico valutato legato all’endometriosi e sulle variabili associate. Gli studi comprendevano anche un diverso disegno di studio e un diverso numero di pazienti inclusi; due degli studi avevano un piccolo numero di pazienti e un diverso numero di strumenti di valutazione.

In tutti e tre gli studi,39,41,43 è stato dimostrato che gli effetti all’interno del gruppo dell’intensità del dolore valutato erano a livelli inferiori dopo il trattamento rispetto a prima dell’inizio del trattamento. In due di essi, sono stati riportati anche effetti sulla HRQOL valutata a un livello più alto dopo il trattamento rispetto a prima.

Nei due studi41,43 che miravano a testare l’efficacia del trattamento confrontando i risultati di un gruppo trattato con agopuntura con un gruppo trattato con quello che è stato etichettato come placebo, uno ha mostrato effetti sistematici tra i gruppi con vantaggio per l’uso dell’agopuntura43 mentre non vi erano prove sufficienti nell’altro, con un numero minore di pazienti.41

Da un punto di vista fisiologico e medico occidentale, l’agopuntura può essere considerata come un tipo di stimolazione sensoriale che induce cambiamenti nella funzione del sistema nervoso centrale, il che può spiegare in parte la diminuzione del dolore percepito in risposta al trattamento di agopuntura. A parte la stimolazione dell’ago, l’agopuntura include anche un’inevitabile stimolazione tattile del paziente durante il trattamento che è presente anche quando si inseriscono gli aghi sottocutanei in siti non correlati al dolore endometriosico e anche quando si applica l’ago Streitberger. Pertanto, non è ancora possibile presentare un valido controllo placebo inerte per un adeguato confronto tra i gruppi, poiché tutti i tipi di modelli placebo finora presenti comprendono un qualche tipo di attività nervosa afferente.33 Di conseguenza, forse i controlli placebo applicati utilizzati nei presenti studi potrebbero essere fisiologicamente considerati come tipi di stimolazione dell’agopuntura.

Nonostante le differenze tra gli studi, c’erano anche somiglianze che i punti di agopuntura erano situati nella zona lombare/pelvica e addominale, nello stinco, nei piedi e nelle mani, e i punti erano stimolati per 15-25 minuti per trattamento. Le sessioni di trattamento venivano ripetute per 9-16 volte con una frequenza di 1-2 volte/settimana. Un altro aspetto interessante e prezioso è che non sono stati riportati effetti collaterali in nessuno degli studi.

Questo potrebbe indicare che diverse tecniche di stimolazione dell’agopuntura, poco profonde o più intense, con aghi inseriti superficialmente o più profondamente, possono alleviare il dolore e aumentare la qualità della vita nelle donne con dolore pelvico legato all’endometriosi. La letteratura attuale, tuttavia, non fornisce alcun supporto per determinare quale tipo di stimolazione con agopuntura sia la più efficace. D’altra parte, forse tutti i tipi menzionati potrebbero essere disponibili nelle decisioni cliniche come trattamento complementare per alleviare il dolore, a seconda di quale sia la scelta migliore per il singolo paziente. Secondo i principi della medicina basata sull’evidenza, c’è bisogno di includere aspetti pratici per trovare una base solida per le decisioni cliniche, a parte le “prove concrete” relative a ciò che è stato trovato in gruppi di pazienti.44

I dati riassunti di molti studi sono spesso inclusi nelle meta-analisi con lo scopo di descrivere le diverse dimensioni degli effetti degli studi e sono una procedura standard per la valutazione delle prove a livello di gruppo. Tuttavia, una lacuna è che le risposte individuali di solito non vengono analizzate anche in presenza di un’evidente diffusione dei risultati che porta a una mancanza di indicazioni per il trattamento dell’individuo. La concettualizzazione del dolore come esperienza soggettiva porta alla necessità di trovare altri metodi per determinare gli effetti clinici rispetto a quelli che si basano su confronti derivati dal gruppo che applicano standard uniformi a tutti i pazienti.36 Inoltre, tutti i risultati delle dimensioni dell’effetto delle terapie ottenuti dalle meta-analisi non sono interpretabili quando gli strumenti di valutazione degli studi sono basati sull’esperienza soggettiva del dolore dei pazienti, per esempio Vickers et al27 hanno presentato una meta-analisi ricalcolata in cui sono stati considerati gli aspetti individuali, e hanno concluso che l’agopuntura può essere considerata come avente effetti potenziali in diverse condizioni di dolore a lungo termine. Poiché il dolore grave legato all’endometriosi può essere legato a diverse possibili cause, come quelle infiammatorie o neuropatiche, è necessario prendere in considerazione anche la valutazione degli effetti del trattamento.45

Limitazioni

Questa revisione include articoli scritti in lingua inglese, che è stata una base per la valutazione degli articoli, ma può forse essere vista come una limitazione del numero di articoli inclusi. Gli studi commentati in questa relazione hanno un numero limitato di pazienti, rendendo i modelli di cambiamento ancora più variabili rispetto a quelli che avrebbero incluso un numero maggiore di pazienti. Al fine di rafforzare il processo decisionale per il trattamento clinico, sarebbe quindi auspicabile che un maggior numero di pazienti fosse incluso negli studi futuri. Inoltre, negli studi futuri sarebbe auspicabile fare confronti tra le diverse strategie di trattamento che sono probabilmente più accurate, ed eseguire analisi individuali.

Conclusione

L’endometriosi si presenta spesso con dolore grave di varia genesi, dove le diverse forme di trattamento abituali/standard possono essere inadeguate o comportare effetti collaterali. Sulla base dell’analisi della revisione presentata, ci sono motivi per credere che l’agopuntura possa alleviare il dolore in alcune pazienti. Gli effetti dell’agopuntura come trattamento antidolorifico sono stati presentati in vari studi come un trattamento alternativo complessivamente sicuro con pochissimi e piccoli (innocui) effetti collaterali, e inoltre senza effetti sull’ambiente. Potrebbe quindi anche essere considerato un trattamento “sostenibile”. In futuro, per analizzare gli effetti del trattamento nelle singole pazienti, sarebbero preferibili studi progettati per valutare l’efficacia tra diversi tipi di strategie di trattamento, piuttosto che un disegno di efficacia.

Discrezione

Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.

Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Associazione tra stadio dell’endometriosi, tipo di lesione, caratteristiche della paziente e gravità dei sintomi del dolore pelvico: un’analisi multivariata su oltre 1000 pazienti. Hum Reprod. 2007;22(1):266-271.

Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosi: patogenesi e trattamento. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(5):261-275.

Brawn J, Morotti M, Zondervan KT, Becker CM, Vincent K. Central changes associated with chronic pelvic pain and endometriosis. Hum Reprod Update. 2014;20(5):737-747.

Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosi: epidemiologia e fattori eziologici. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(2):177-200.

Fauconnier A, Chapron C. Endometriosi e dolore pelvico: evidenza epidemiologica della relazione e implicazioni. Hum Reprod Update. 2005;11(6):595-606.

Farquhar C. Endometriosi. BMJ. 2007;334(7587):249-253.

Huntington A, Gilmour JA. Una vita plasmata dal dolore: donne ed endometriosi. J Clin Nurs. 2005;14(9):1124-1132.

Guidice, LC. Endometriosi. N Engl J Med. 2010;362(25):2389-2398.

Wang G, Tokushige N, Markham R, Fraser IS. Ricca innervazione dell’endometriosi profonda infiltrante. Hum Reprod. 2009;24(4):827-834.

Arnold J, Barcena de Arellaon ML, Rüster C, et al. Squilibrio tra innervazione simpatica e sensoriale nell’endometriosi peritoneale. Brain Behav Immun. 2012;26(1):132-141.

McKinnon BD, Bertschi D, Bersinger NA, Mueller MD. Infiammazione e interazione delle fibre nervose nel dolore endometriosico. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(1):1-10.

Anaf V, Simon P, El Nakadi I, et al. Iperalgesia, infiltrazione nervosa ed espressione del fattore di crescita dei nervi in noduli adenomiotici profondi, endometriosi peritoneale e ovarica. Hum Reprod. 2002;17(7):1895-1900.

Anaf V, Chapron C, El Nakadi I, De Moor V, Simonart T, Noel JC. Dolore, mastociti e nervi nell’endometriosi peritoneale, ovarica e profonda. Fertil Steril. 2006;86(5):1336-1343.

Bajaj P, Bajaj P, Madsen H, Arendt-Nielsen L. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. J Pain. 2003;4(7):372-380.

Stratton P, Khachikyan I, Sinaii N, Ortiz R, Shah J. Association of chronic pelvic pain and endometriosis with signs of sensitization and myofascial pain. Obstet Gynecol. 2015;125(3):719-728.

Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosi e infertilità. Fertil Steril. 2006;86(5 Suppl 1): S156-S160.

Eisermann J, Gast MJ, Pineda J, Odem RR, Collins JL. Fattore di necrosi tumorale nel liquido peritoneale di donne sottoposte a chirurgia laparoscopica. Fertil Steril. 1988;50(4):573-579.

Abbott JA, Hawe J, Clayton RD, Garry R. The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a prospective study with 2-5 year follow-up. Hum Reprod. 2003;18(9):1922-1927.

Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Bettoni G, Gotsch F. Long-term follow-up after conservative surgery for rectovaginal endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(4):1020-1024.

Wieser F, Cohen M, Gaeddert A, et al. Evolution of medical treatment for endometriosis: back to the roots? Hum Reprod Update. 2007;13(5):487-499.

Andersson S, Lundeberg T. Agopuntura – dall’empirismo alla scienza: sfondo funzionale agli effetti dell’agopuntura nel dolore e nella malattia. Ipotesi Med. 1995;45(3):271-281.

Hui KK, Liu J, Marina O, et al. The integrated response of the human cerebro-cerebellar and limbic systems to acupuncture stimulation at ST 36 as evidenced by fMRI. Neuroimage. 2005;27(3):479-496.

Chen S, Wang S, Rong P, et al. Agopuntura per il dolore viscerale: substrati neurali e meccanismi potenziali. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:609594.

Chon TY, Lee MC. Agopuntura. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1141-1146.

MacPherson H, Thomas K, Walters S, Fitter M. The York acupuncture safety study: prospective survey of 34000 treatments by traditional acupuncturists. BMJ. 2001;323(7311):486-487.

White A. A cumulative review of the range and incidence of significant adverse events associated with acupuncture. Acupunct Med. 2004; 22(3):122-133.

Vickers AJ, Cronin AM, Maschino AC, et al. Acupuncture Trialists’ Collaboration. Agopuntura per il dolore cronico. Arch Intern Med. 2012; 172(19):1444-1453.

Vickers AJ, Linde K. Acupuncture for chronic pain. JAMA. 2014; 311(9):955-956.

MacPherson H, Vertosick E, Lewith G, et al. Influenza del gruppo di controllo sulla dimensione dell’effetto nelle prove di agopuntura per il dolore cronico: un’analisi secondaria di una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti. PLoS One. 2014;9(4):e93739.

Madsen MV, Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Trattamento con agopuntura per il dolore: revisione sistematica di studi clinici randomizzati con agopuntura, agopuntura placebo, e nessun gruppo di agopuntura. BMJ. 2009;338:a3115.

Zhu X, Hamilton KD, McNicol ED. Agopuntura per il dolore nell’endometriosi. Cochrane Database Syst Rev. 2011;9:CD007864.

Kong S, Zhang YH, Liu CF, et al. La medicina complementare e alternativa per l’endometriosi: una revisione di utilizzo e meccanismo. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:146383.

Lund I, Lundeberg T. Le procedure di agopuntura minima, superficiale o finta sono accettabili come controlli placebo inerti? Acupunct Med. 2006; 24(1):13-15.

Lundeberg T, Lund I, Sing A, Näslund J. L’agopuntura placebo è quello che vuole essere? Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:932407.

Lund I, Lundeberg T. Aspetti del dolore, la sua valutazione e l’accertamento da una prospettiva di agopuntura. Acupunct Med. 2006;24(3):109-117.

Birnie KA, McGrath PJ, Chambers CT. Quando è importante il dolore? Riconoscere la soggettività del significato clinico. Dolore. 2012; 153(12):2311-2314.

Moore RA, Derry S, Wiffen PJ. Sfide nel disegno e nell’interpretazione degli studi sul dolore cronico. Br J Anaesth. 2013;111(1):38-45.

MacPherson H, Altman DG, Hammerschlag R, et al. STRICTA Revision Group. Revised STandards for Reporting Interventions in Clinical Trials of Acupuncture (STRICTA): estensione della dichiarazione CONSORT. PLoS Med. 2010;7:e1000261.

Highfield ES, Laufer MR, Schnyer RN, Kerr CE, Thomas P, Wayne PM. Adolescente: dolore pelvico legato all’endometriosi trattato con l’agopuntura; due case report. J Altern Complement Med. 2006;12(3):317-322.

Schnyer RN, Iuliano D, Kay J, Shields M, Wayne P. Development of protocols for randomized sham-controlled trials of complex treatment interventions: Agopuntura giapponese per il dolore pelvico legato all’endometriosi. J Altern Complement Med. 2008;14(5):515-522.

Wayne PM, Kerr CE, Schneyer RN, et al. Japanese-style acupuncture for endometriosis-related pelvic apin in adolescents and young women: results of a randomized sham-controlled trial. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2008;21(5):247-257.

Ahn AC, Schnyer R, Conboy L, Laufer MR, Wayne PM. Misure elettrodermiche dei punti Jing-Well e loro rilevanza clinica nel dolore pelvico cronico legato all’endometriosi. J Altern Complement Med. 2009;15(12):1293-1305.

Rubi-Klein K, Kucera-Sliutz E, Nissel H, et al. Is acupuncture in addition to conventional medicine effective as pain treatment for endometriosis? Uno studio randomizzato controllato cross-over. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):90-93.

Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: cos’è e cosa non è. BMJ. 1996; 312(7023):71-72.

Lundeberg T, Lund I. C’è un ruolo per l’agopuntura nel dolore da endometriosi, o ‘endometrialgia’? Acupunct Med. 2008;26(2):94-110.