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La chirurgia è un mezzo efficace ma costoso per gestire la cataratta e, come tutti gli interventi chirurgici, comporta dei rischi. Inoltre, un numero sostanziale di persone in tutto il mondo, in particolare nei paesi in via di sviluppo, non ha accesso alla chirurgia della cataratta. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che 65,2 milioni di persone a livello globale siano cieche o ipovedenti a causa della cataratta.1 Lo sviluppo di un collirio che ripristina la trasparenza e la flessibilità del cristallino sarebbe quindi un cambio di gioco come opzione meno costosa e non invasiva per il trattamento di una delle principali cause di cecità.

Risultati della ricerca

Il cristallino è composto da cellule epiteliali e fibre. Una delle principali proteine della lente nelle cellule della fibra è l’alfa-cristallina, una proteina chaperone che si pensa mantenga l’omeostasi del cristallino, preservando così la sua trasparenza e flessibilità. Con l’avanzare dell’età, le proteine dell’alfa-cristallina diventano inclini al misfolding, inducendole a raggrupparsi e a formare aggregati proteici insolubili ad alto peso molecolare, che possono portare alla formazione della cataratta.

Il composto 29 (nome completo, 5-cholesten-3beta,25-diolo), noto anche come VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) e come 25-idrossi-colesterolo, è un oxysterol, un derivato del colesterolo. Usha Andley, PhD, FARVO, è un ricercatore che sta conducendo una ricerca sull’uso di questo composto chimico come trattamento per la cataratta.2,3 Un altro ossisterolo studiato per questo scopo è il lanosterolo. In uno studio recente, nessuno dei due ossisteroli è stato efficace nel ridurre l’opacità delle lenti coltivate in vitro trattate con vari reagenti per indurre l’opacizzazione in vitro.4 In un’intervista con ME, tuttavia, il dottor Andley ha dichiarato che il VP1-001 sembra essere più efficace del lanosterolo nel ridurre l’opacità delle lenti. VP1-001 differisce dal lanosterolo in termini di solubilità, ha detto, permettendo al VP1-001 di penetrare meglio nell’occhio.

L’obiettivo della ricerca condotta dal Dr. Andley e dai suoi colleghi, ha detto, è duplice:

No. 1: Assicurarsi che il composto non sia tossico per la cornea; e

No. 2: Dimostrare che il composto è in grado di ridurre la tendenza delle alfa-cristalline ad aggregarsi e forse invertire la loro aggregazione.

Negli studi di proof-of-concept, VP1-001 è stato incorporato in una formulazione di collirio all’8% di ciclodestrina. Il Dr. Andley e colleghi hanno somministrato le gocce tre volte alla settimana in un modello di topo per 2-4 settimane. Secondo il Dr. Andley, il composto sembrava aumentare la stabilità della proteina alfa-cristallina in modo da aumentare la frazione solubile delle proteine della cataratta del topo e della lente umana. Il composto ha anche aumentato la solubilità di altre due cristalline della lente, la beta e la gamma-cristallina, nella lente del topo, e sembrava ridurre l’abbondanza di aggregati ad alto peso molecolare nella lente.2,3

ViewPoint Therapeutics sta attualmente sviluppando questa tecnologia per l’uso negli esseri umani. Secondo il dottor Andley, che sta lavorando con l’azienda, ViewPoint Therapeutics sta utilizzando diversi sistemi di modelli per studi in vitro e di legame alle proteine nel tentativo di migliorare i risultati precedenti con il composto chimico. La loro ricerca ha identificato nuovi composti, ligandi nonsterolici per l’alfa-cristallina, che hanno mostrato un’attività in vitro e un’efficacia simile o migliore di quella del VP1-001 in modelli murini di cataratta.5 La scoperta di questi nonsteroli supporta l’ipotesi che i chaperon farmacologici che prendono di mira l’alfa-cristallina possono prevenire o invertire la cataratta, ha detto la dottoressa Andley.

Sfide e direzioni future

Negli studi condotti finora, la dottoressa Andley e i suoi colleghi hanno trattato i topi in un occhio con la formulazione VP1-001, e gli occhi controlaterali non trattati sono serviti come controlli. Hanno poi confrontato i due occhi dopo la conclusione del trattamento (Figura). Non vede l’ora di condurre studi mascherati e randomizzati che includano misurazioni di base dell’opacità della lente. Secondo il Dr. Andley, questa ricerca inizierà quest’anno. I test sugli animali, tuttavia, possono far progredire la comprensione solo fino ad un certo punto. La sperimentazione umana della sicurezza e dell’efficacia sarà un importante passo avanti nella ricerca sul VP1-001 e sulle varianti più recenti.

Una sfida importante nello sviluppo di un trattamento farmacologico per la cataratta è come determinare se un composto chimico può essere mantenuto nella lente ad una concentrazione sufficiente e per una durata adeguata per ottenere il risultato desiderato. Una seconda sfida riguarda il rilevamento del cambiamento. La dottoressa Andley e i suoi colleghi stanno cercando un metodo più quantitativo con cui valutare l’estensione dell’opacità lenticolare prima e dopo il trattamento. Hanno un Lens Opacities Classification System modificato, ha detto, ma è meno obiettivo di metodi come la fotografia Scheimpflug. Un obiettivo, quindi, è quello di sviluppare un modo più standardizzato e oggettivo di misurare i risultati.

Oltre alla cataratta legata all’età, il dottor Andley ha suggerito, un agente topico potrebbe essere vantaggioso per il trattamento della cataratta congenita che si forma a causa di una mutazione nella cristallina alfa A o alfa B. Mantenere il cristallino invece di estrarlo permetterebbe agli occhi pediatrici di svilupparsi normalmente, ha notato.

L’idea di una formulazione di gocce oculari per trattare la cataratta può sembrare fantascienza, ma il dottor Andley si aspetta che diventi una possibilità più realistica nei prossimi anni. L’utilità di un tale composto chimico potrebbe estendersi oltre la cataratta al trattamento della presbiopia. L’ipotesi, ha detto, è che ammorbidire il cristallino migliorerebbe l’ampiezza accomodativa.

1. Organizzazione mondiale della sanità. Cecità e disturbi della vista. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Pubblicato l’8 ottobre 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restres transparency in cataract models. Scienza. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mechanism of action of VP1-001 in cryAB(R120G)-associated and age-related cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Fallimento degli ossisteroli come il lanosterolo per ripristinare la chiarezza della lente dalla cataratta. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Scoperta di ligandi non-sterol aB-crystallin come potenziali terapie per la cataratta. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.