Modelli di trattamento dell’anemia aplastica pediatrica e risposte; il potere nei numeri

In questa edizione di Haematologica, Rogers et al, che rappresentano 25 istituzioni individuali, riportano collettivamente i loro risultati sugli approcci diagnostici, le terapie applicate e le risposte in una coorte di 314 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 20 anni) con una diagnosi di anemia aplastica (AA) raccolti attraverso il North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Questo studio evidenzia una serie di messaggi importanti; in particolare il potere dei dati di registro raccolti in una malattia rara, la necessità di ritestare e affinare continuamente i criteri diagnostici per essere adatto per scopi reali, i modelli di risposta e ricaduta alla terapia immunosoppressiva (IST) in un ambiente pediatrico comprese le differenze sostanziali nei risultati di IST nei bambini rispetto a quello negli adulti, e l’importanza del trapianto allogenico di cellule staminali (HCT) nella terapia della malattia refrattaria o recidiva.

Anche se l’AA può colpire persone in qualsiasi fase della vita, con un picco bimodale ben segnalato di incidenza per età osservato nei bambini più grandi/giovani adulti e in quelli oltre i sessant’anni, è una condizione rara che spesso pone un dilemma diagnostico con l’AA acquisita potenzialmente confusa da un differenziale di sindromi ereditarie di insufficienza midollare nei pazienti più giovani e la mielodisplasia ipoplastica nei pazienti più anziani. Queste variazioni nella presentazione clinica e le potenziali differenze nella fisiopatologia tra i pazienti pediatrici e adulti con AA sottolineano l’importanza di avere set di dati dedicati ai casi pediatrici su cui analizzare i modelli di presentazione, la diagnosi e l’esito del trattamento e quindi raccomandare algoritmi terapeutici guidati dal consenso, in particolare in un ambiente in cui ci sono state notevoli variazioni storiche nella pratica.2

Le intuizioni fornite dall’analisi di Rogers et al. forniscono una sostanziale chiarezza su diversi problemi di gestione dell’AA pediatrica, ma pongono anche diverse altre questioni da analizzare in continuazione man mano che il loro set di dati continua ad espandersi e a maturare o come ipotesi da testare in studi prospettici.

Un risultato pratico di questa analisi del consorzio è una valutazione nel mondo reale dell’applicabilità dei criteri Camitta modificati per la diagnosi di AA descritti per la prima volta nel 1976.3 Questi criteri diagnostici sono ancora raccomandati dalle linee guida internazionali per la valutazione della gravità dell’AA.4 In questi criteri, oltre alla profondità dell’ipocellularità midollare e delle citopenie del sangue periferico, è richiesta una conta dei reticolociti sia come criterio diagnostico per l’AA sia per aiutare la classificazione della gravità. Tuttavia, in una precedente analisi del NAPAAC, è stato stabilito che i valori dei reticolociti variano sostanzialmente tra le istituzioni, rendendo incerta la loro inclusione nei criteri diagnostici.2 Per affrontare questo enigma, Rogers et al. offrono l’interessante osservazione dalla loro serie di dati di una mancanza di correlazione tra emoglobina e conta dei reticolociti nella loro coorte pediatrica al momento della diagnosi, e suggeriscono che l’emoglobina può essere un parametro più preciso e clinicamente rilevante su cui basare le decisioni di gestione. Mentre i criteri di Camitta hanno superato la prova del tempo e il loro uso è una raccomandazione forte, alcuni dei loro elementi sono basati su dati sorgente di livello C di qualità relativamente bassa.4 I risultati delineati nell’articolo di Rogers et al. ribadiscono l’importanza di una continua revisione e modifica dei criteri diagnostici man mano che nuovi set di dati, come quelli raccolti dal NAPAAC, vengono a disposizione.

Analogamente, la raccolta e la descrizione da parte di gruppi cooperativi degli attuali modelli di pratica clinica e il grado di aderenza alle linee guida di consenso è un elemento importante per il miglioramento continuo della pratica, in particolare per le condizioni rare in cui l’esperienza individuale istituzionale può essere limitata. Attualmente, una delle decisioni gestionali più ampiamente accettate nel trattamento dei giovani pazienti con AA è quella di offrire l’HCT nei pazienti di età inferiore ai 40 anni con un donatore HLA compatibile (MSD).74 Per quelli senza MSD, l’IST con globulina anti-timociti (ATG), più comunemente di derivazione equina, in combinazione con ciclosporina è usata come terapia iniziale con l’HCT da donatori non correlati (UD) riservato a coloro che non rispondono o che ricadono dopo l’IST. Della coorte delineata nell’analisi di Rogers et al., la maggior parte dell’HCT intrapreso come terapia di seconda linea ha utilizzato UD, indicando la mancanza di un MSD per l’uso iniziale, e in coloro che alla fine hanno ricevuto HSCT di seconda linea da un MSD, non è chiaro perché questo donatore non è stato utilizzato nell’impostazione iniziale. Questa particolare domanda potrebbe trovare risposta nelle analisi future del NAPAAC.

L’analisi di Rogers et al. ha dimostrato una differenza sorprendente nel risultato dopo IST nei pazienti pediatrici rispetto a quella in una coorte storica di pazienti adulti. Mentre la risposta completa (CR) è stata vista solo nel 10% degli adulti trattati con IST,8 la coorte pediatrica ha mostrato tassi di CR di quasi il 60%. Nonostante questo eccellente tasso di risposta, un modello di eventi continui, tra cui morte, ricaduta o trasformazione in neoplasia ematologica dopo la TSI, ha portato a una deludente sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni del 62%, simile ai risultati mostrati da Yoshida et al.6 La scoperta di un modello continuo di eventi anche dopo un’apparente terapia di successo con la TSI rafforza ulteriormente l’idea che la normalizzazione dei parametri del sangue periferico e della cellularità del midollo dopo l’immunosoppressione non implica la normalizzazione della clonalità ematopoietica e/o del repertorio immunologico e, di conseguenza, il midollo una volta aplastico rimane a rischio continuo di aplasia ricorrente, evoluzione clonale e/o trasformazione maligna (Figura 1).

Figura 1. Attacco immunomediato alle cellule staminali ematopoietiche (HSC) e potenziali risposte alla terapia. IST: terapia immunosoppressiva; HCT: trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Questa descrizione dei modelli di risposta e successiva ricaduta (o altro evento) nell’AA pediatrico solleva almeno tre domande importanti. In primo luogo, qual è la terapia di salvataggio più appropriata per quei pazienti che recidivano dopo l’IST iniziale? In secondo luogo, dato l’alto tasso di ricadute/eventi, l’HCT da qualsiasi donatore compatibile dovrebbe essere considerato come terapia di prima linea nei bambini? In terzo luogo, ci sono migliori biomarcatori in fase di sviluppo che potrebbero fornire una maggiore guida nella scelta tra queste opzioni di trattamento? Per quanto riguarda la prima domanda, l’articolo di Rogers et al. fornisce un chiaro orientamento. Il ri-trattamento è stato necessario nel 35%, e la terapia di seconda linea con un HCT allogenico ha offerto un’EFS superiore al perseguimento di un secondo ciclo di IST. Questi risultati combinati di risposte instabili alla TSI, e l’alto tasso di risposte durevoli all’HCT, contribuiscono al dibattito in evoluzione se l’HCT da qualsiasi donatore compatibile (parente o non parente) sia preferibile alla TSI come terapia iniziale per i pazienti pediatrici con AA provata. Questa domanda trova chiaramente la risposta migliore in uno studio clinico randomizzato, anche se una tale impresa richiederebbe un impegno a lungo termine per un accrual fattibile ed è probabile che abbia successo solo attraverso consorzi come il NAPAAC. Infine, lo sviluppo di biomarcatori è criticamente richiesto per determinare più accuratamente il grado di restrizione clonale (e quindi il rischio di progressione clonale) e/o il potenziale continuo di attacco immunologico (e quindi la ricaduta post-IST) per aiutare a determinare se IST o HCT dovrebbe essere offerto come terapia iniziale. Chiaramente, negli studi in cui la clonalità ristretta è evidente attraverso l’analisi genomica o citogenetica, si osservano risultati più scarsi alla TSI, indicando che con tecniche più sensibili dirette alla valutazione del pool di cellule staminali, dovrebbero seguire decisioni terapeutiche più informate.9 Ancora una volta, è probabile che solo attraverso gli sforzi coordinati dei consorzi si potranno accumulare campioni di biomarcatori sufficienti per iniziare ad affrontare questo bisogno insoddisfatto.

Un chiaro determinante del risultato clinico di qualsiasi terapia venga scelta è la certezza con cui la diagnosi viene fatta. Sempre più spesso, c’è la consapevolezza che le sindromi costituzionali occulte di insufficienza midollare possono essere alla base di ciò che si pensa essere una presentazione di AA idiopatica, con implicazioni significative per la gestione del paziente. Attraverso le tecniche sempre più facilmente disponibili per la valutazione della lunghezza dei telomeri10 e il sequenziamento della prossima generazione per la valutazione delle lesioni germinali sottostanti11 , è probabile una riclassificazione di molti casi di AA sia durante il lavoro prospettico di nuovi casi che retrospettivamente da campioni diagnostici d’archivio, che informerà ulteriormente i futuri algoritmi di trattamento. Poiché un maggiore apprezzamento clinico dell’importanza della diagnosi è stato incontrato con una maggiore capacità tecnica diagnostica, le raccomandazioni di consenso incorporano sempre più la valutazione delle sindromi costituzionali tramite test di fragilità cromosomica in tutti i pazienti AA che si presentano con meno di 50 anni di età. La valutazione della lunghezza dei telomeri sarà probabilmente aggiunta al pannello di lavoro di routine nel prossimo futuro.4 Riflettendo queste linee guida, Rogers et al. descrivono che mentre la valutazione della fragilità cromosomica è stata eseguita nella maggior parte dei bambini, la valutazione della lunghezza dei telomeri è stata eseguita alla diagnosi solo in un terzo di loro.

I registri sono strumenti cruciali negli sforzi per migliorare i risultati per i pazienti con malattie rare e le loro famiglie. Servono come mezzo per riunire i dati rari in un formato standardizzato al fine di raggiungere dimensioni significative del campione per l’analisi successiva e consentire il confronto con coorti storiche o internazionali, facilitare la collaborazione, generare ipotesi per la sperimentazione futura e fornire un quadro per la raccolta di campioni annotati e la ricerca traslazionale. Inoltre, la partecipazione alla segnalazione dei registri contribuisce a raggiungere un lavoro coerente e completo di nuovi casi e fornisce un mezzo per la formulazione e la distribuzione di opportunità educative tra cui discussioni multidisciplinari che sono così spesso necessarie nella gestione delle condizioni rare. I registri permettono l’identificazione dei pazienti, informando le valutazioni epidemiologiche e le aree di bisogno, e possono aiutare l’allocazione di risorse scarse. I registri possono facilitare le valutazioni di fattibilità e la pianificazione degli studi clinici. L’importanza dei registri focalizzati sull’AA in particolare si riflette nel crescente numero di pubblicazioni che descrivono i dati di outcome nazionali nell’AA.14122 In questo numero di Haematologica, Rogers et al. hanno dato un importante contributo a questo pool di dati, informando approcci diagnostici e terapeutici ottimali e, altrettanto importante, evidenziando le opportunità per ulteriori ricerche e discussioni nell’AA pediatrica.

Footnotes

• FundingLF è sostenuto da una Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure della Maddie Riewoldt’s Vision.

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