Nefropatia da analgesici
NEFROPATIA ANALGESICA CLASSICA
La nefropatia da analgesici è riportata come la forma più comune di CKD indotta da farmaci ed è stata prominente in Australia, Europa e Stati Uniti. Questa malattia deriva dal consumo abituale per diversi anni di analgesici, spesso preparati contenenti almeno due agenti antipiretici e solitamente codeina o caffeina. È caratterizzata da necrosi papillare renale (RPN) e nefrite interstiziale cronica. Questa lesione è stata più comunemente associata all’ingestione cronica di analgesici composti contenenti aspirina, fenacetina e caffeina. L’identificazione della fenacetina come causa della sindrome ha spinto molti paesi a rimuovere il farmaco dal mercato da banco e da prescrizione negli ultimi 3 o 4 decenni. Tuttavia, la rimozione della fenacetina non è stata seguita in modo uniforme dalla prevista riduzione dell’incidenza della sindrome in alcuni paesi, in particolare in Belgio. Gli effetti isolati della fenacetina sono sconosciuti, perché era commercializzata solo come parte di un analgesico combinato. La mancanza di un declino uniforme della nefropatia analgesica dopo la sostituzione di altri agenti con la fenacetina suggerisce che altre miscele di combinazione potrebbero essere responsabili. In Belgio, esiste una correlazione geografica tra la prevalenza della nefropatia analgesica e le vendite di miscele analgesiche che non contengono fenacetina ma hanno un minimo di due componenti analgesici.
Numerosi studi epidemiologici eseguiti in passato hanno dimostrato una grande variazione nell’incidenza mondiale della nefropatia analgesica. Gran parte di questa variabilità potrebbe essere spiegata dalle differenze nel consumo annuale pro capite di fenacetina. Nei paesi con i più alti tassi di consumo, come l’Australia e la Svezia, la nefropatia da analgesici è stata trovata responsabile fino al 20% dei casi di malattia renale allo stadio finale (ESRD) negli anni ’70. In Canada, che aveva il più basso consumo pro capite, la nefropatia da analgesici rappresentava solo dal 2% al 5% dei pazienti con ESRD in quel periodo. È stato stimato che tra il 2% e il 3% di tutti i casi di ESRD negli Stati Uniti può essere attribuibile al consumo abituale di analgesici. Anche all’interno degli Stati Uniti, ci sono differenze regionali nell’incidenza riportata di nefropatia da analgesici che molto probabilmente riflettono differenze nel consumo di analgesici. Per esempio, l’uso di analgesici combinati è più comune nel sud-est degli Stati Uniti, e si pensa che la nefropatia da analgesici sia più comune come causa di ESRD nel North Carolina che a Philadelphia.
Lo sviluppo della nefropatia da analgesici è associato a una serie di caratteristiche cliniche ben definite. La malattia è solitamente più comune nelle donne con un fattore da 2 a 6. Il picco di incidenza è all’età di 53 anni. I pazienti tipicamente consumano analgesici composti su base giornaliera, spesso per disturbi cronici come il mal di testa o l’artrite, o per migliorare la produttività lavorativa. È stato stimato che la nefropatia si verifica dopo l’ingestione cumulativa di 2 o 3 kg del farmaco indice. Spesso i pazienti mostrano un tipico profilo psichiatrico caratterizzato da un comportamento di dipendenza. Complicazioni gastrointestinali come la malattia dell’ulcera peptica sono comuni. L’anemia è frequentemente presente come risultato della perdita di sangue gastrointestinale così come la CKD. La cardiopatia ischemica e la stenosi dell’arteria renale sono state segnalate entrambe con maggiore frequenza in questi pazienti. Infine, l’uso a lungo termine di analgesici è noto per essere un fattore di rischio per la successiva generazione di tumori uroepiteliali. Il carcinoma a cellule transizionali è stato associato più strettamente alla nefropatia da analgesici, ma sono stati riportati anche il carcinoma a cellule renali e il sarcoma.
I pazienti con nefropatia da analgesici hanno prevalentemente una disfunzione tubulomedullare caratterizzata da una ridotta capacità di concentrazione, difetti di acidificazione e, raramente, uno stato di perdita di sale. La proteinuria tende ad essere da bassa a moderata in quantità. Il modello di proteinuria è tipicamente una miscela di origine glomerulare e tubulare. La piuria è comune ed è spesso sterile. Occasionalmente, l’ematuria è notata, ma se persistente, la possibilità di un tumore uroepiteliale dovrebbe essere sollevata.
Ci sono molte caratteristiche della nefropatia analgesica che la rendono difficile da diagnosticare. La malattia è lentamente progressiva e i sintomi e i segni sono aspecifici. I pazienti sono spesso riluttanti ad ammettere l’uso pesante di analgesici e, quindi, vengono diagnosticati in modo errato o non diagnosticati affatto fino a quando la CKD non è molto avanzata. Inoltre, la mancanza di un test semplice e non invasivo che implichi in modo affidabile gli analgesici come causa del danno renale è stato un importante fattore limitante. La tomografia addominale computerizzata non contrastata è stata precedentemente ritenuta un utile strumento diagnostico in questo contesto, data la sua utilità nella diagnosi di RPN. I risultati caratteristici includono vari gradi di perdita di volume renale, cicatrici corticali e danni papillari con calcificazione (Fig. 38-4). Tuttavia, il recente National Analgesic Nephropathy Study ha esaminato la sensibilità di questi risultati nel rilevare il danno renale associato agli analgesici e ha scoperto che questa costellazione non si verifica abbastanza frequentemente tra i forti consumatori di analgesici per rendere il tomogramma computato utile per la diagnosi. Negli Stati Uniti, la maggior parte dei forti consumatori di analgesici aveva un “piccolo rene calcificato dentellato” negativo (SICK) scan.
RPN è un reperto caratteristico negli individui che abusano di analgesici, in particolare in Belgio. Anche se la nefropatia analgesica classica ha una maggiore associazione con il RPN, diversi FANS, da soli o in combinazione con l’aspirina, sono stati anche associati allo sviluppo di questa lesione attraverso meccanismi simili. Il parenchima in questa regione del rene ha una scarsa fornitura di sangue rispetto alla corteccia e al midollo esterno. Inoltre, la vascolarizzazione qui è altamente dipendente dai prostanoidi. Infatti, il tasso di attività della prostaglandina sintetasi della papilla è 10 volte superiore a quello del midollo e 100 volte superiore a quello della corteccia. Pertanto, gli agenti che inibiscono l’attività della cicloossigenasi, come i FANS, possono compromettere il flusso sanguigno e indurre ischemia in questa regione già sottoperfusa. Un’altra ragione per cui la papilla è vulnerabile è la funzione del tubulo di concentrare i soluti per stabilire l’ipertonicità midollare. Di conseguenza, gli analgesici possono accumularsi nel midollo e portare a lesioni papillari. Di solito, l’abuso di analgesici da solo non causa RPN. È necessaria anche una condizione predisponente, come il diabete, l’ostruzione del tratto urinario, l’emoglobinopatia falciforme o il rigetto del trapianto renale. La maggior parte delle lesioni sono asintomatiche, ma i pazienti possono presentare dolore al fianco, coliche ureterali ed ematuria, che può essere confusa con la nefrolitiasi. La diagnosi può essere ottenuta visualizzando il tessuto necrotico nelle urine o, se le lesioni sono avanzate, tramite imaging. Il trattamento è di supporto e dovrebbe includere la cessazione degli analgesici offensivi.