Phage-Antibiotic Synergy is Driven by a Unique Combination of Antibacterial Mechanism of Action and Stoichiometry
Abstract
Il continuo aumento della resistenza agli antibiotici sta precipitando una crisi medica. Il batteriofago (phage) è stato salutato come una possibile opzione terapeutica per aumentare l’efficacia degli antibiotici. Tuttavia, solo una manciata di studi hanno affrontato il rapporto sinergico tra fago e antibiotici. Qui, riportiamo un’analisi completa dell’interazione fago-antibiotico che valuta sinergia, additivismo e antagonismo per tutte le classi di antibiotici attraverso stechiometrie clinicamente raggiungibili. Abbiamo combinato una lettura in tempo reale otticamente basata su piastra di microtitolazione con una matrice-come heatmap di potenze di trattamento per misurare la sinergia fagica e antibiotica (PAS), un processo che chiamiamo synography. La sinografia fago-antibiotica è stata eseguita contro un gruppo clonale di E. coli resistente ai farmaci pandemici (ExPEC) con livelli di antibiotici che coprono la concentrazione minima di inibitore (MIC) attraverso sette ordini di titoli virali. I nostri risultati suggeriscono che, in determinate condizioni, i fagi forniscono un effetto adiuvante abbassando la MIC per i ceppi resistenti ai farmaci. Inoltre, le interazioni sinergiche e antagonistiche sono altamente dipendenti dal meccanismo di inibizione batterica da parte della classe di antibiotico accoppiato al fago, e quando si osserva il sinergismo, esso sopprime l’emergere di cellule resistenti. Le condizioni dell’ospite che simulano l’ambiente di infezione, compresi il siero e l’urina, sopprimono la PAS in modo dipendente dalla crescita batterica. Infine, la dimensione del burst fagico sembra essere un driver significativo del sinergismo. Collettivamente, questi dati suggeriscono che i fagi litici possono resuscitare un antibiotico inefficace per i batteri precedentemente resistenti, mentre anche sinergizzare con gli antibiotici in un modo classe-dipendente, processi che possono essere smorzati da tassi di crescita batterica inferiore trovato in ambienti host.
Significato Dichiarazione La terapia con batteriofagi (fago) è un approccio promettente per combattere l’aumento dei batteri multi-farmaco resistenti. Attualmente, la modalità clinica preferita è quella di accoppiare i fagi con un antibiotico, una pratica che si pensa migliori l’efficacia. Tuttavia, l’antagonismo tra fago e antibiotici è stato segnalato, la scelta del fago e dell’antibiotico non è spesso determinata empiricamente, e l’effetto dei fattori dell’ospite sull’efficacia è sconosciuto. Qui, abbiamo interrogato le interazioni fago-antibiotico attraverso antibiotici con diversi meccanismi d’azione. I nostri risultati suggeriscono che il fago può abbassare la MIC di lavoro per i ceppi batterici già resistenti all’antibiotico, dipende dalla classe di antibiotico e dalla stechiometria dell’accoppiamento, ed è drammaticamente influenzato dal microambiente dell’ospite.