Lo studio J-ALEX - alectinib in prima linea è un nuovo standard di cura? | RegTech

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico positivo per la linfoma anaplastico (ALK), le opzioni per la terapia in prima e seconda linea stanno diventando sempre più complesse. Negli Stati Uniti, sia crizotinib che ceritinib sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’uso in prima linea, mentre ceritinib, alectinib e più recentemente brigatinib hanno ricevuto l’approvazione della FDA in seconda linea dopo la progressione della malattia con crizotinib (1). Diversi altri inibitori della tirosin-chinasi ALK (TKI) sono in fase di studio, con lorlatinib che ha recentemente ricevuto la designazione della FDA come trattamento di seconda linea e ensartinib che ha anche mostrato un’efficacia significativa nei pazienti pre-trattati con ALK TKI (2,3).

Negli studi di fase III di prima linea PROFILE 1014 con crizotinib e ASCEND-4 con ceritinib, questi agenti sono stati confrontati direttamente alla chemioterapia con doppio platino in pazienti NSCLC avanzato positivo ALK naïve al trattamento. Entrambi gli studi hanno raggiunto l’endpoint primario di una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard (4,5). Crizotinib 250 mg due volte al giorno rispetto a cisplatino o carboplatino più pemetrexed ha mostrato un beneficio di PFS di 10,9 contro 7 mesi e un tasso di risposta obiettivo (ORR) del 74% contro il 45% con la chemioterapia (4). In ASCEND-4, ceritinib a 750 mg al giorno ha portato a una PFS mediana di 16,6 mesi rispetto a 8,1 mesi con quattro cicli di cisplatino o carboplatino più pemetrexed seguiti dal mantenimento del pemetrexed (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). Ceritinib aveva un ORR del 72,5% rispetto al 26,7% con la chemioterapia (5). Crizotinib ha successivamente ottenuto l’approvazione come agente di prima linea nel novembre 2013, e ceritinib è stato approvato come opzione upfront dalla FDA nel maggio 2017.

In contrasto con il disegno dello studio degli studi di cui sopra che utilizzano la chemioterapia come comparatore, lo studio J-ALEX è stato il primo studio randomizzato di fase III per confrontare direttamente due inibitori ALK (alectinib contro crizotinib) in prima linea (6). Alectinib è un noto potente inibitore ALK di seconda generazione con una significativa penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC) e un’attività contro diverse mutazioni di resistenza note a crizotinib (7). In uno studio giapponese di fase I/II a braccio singolo su pazienti NSCLC positivi per ALK pre-trattati con chemioterapia, ma naïve agli inibitori ALK, alectinib ha mostrato un ORR del 93,5% con una PFS mediana non raggiunta al momento dell’analisi dei dati (8). Questa risposta impressionante e la PFS prolungata hanno posto le basi per il più grande studio di fase III J-ALEX, il cui disegno di studio e i risultati saranno discussi qui.

Lo studio J-ALEX era uno studio multicentrico di fase III in aperto condotto esclusivamente in Giappone in 41 siti di studio. Tra novembre 2013 e agosto 2015, 207 pazienti giapponesi con NSCLC in stadio IIIB/IV ALK positivo, che avevano precedentemente ricevuto 0-1 linee di chemioterapia, ma nessun TKI ALK precedente, sono stati randomizzati ad alectinib 300 mg due volte al giorno o crizotinib 250 mg due volte al giorno. I pazienti dovevano avere almeno 20 anni di età con positività ALK confermata dall’immunoistochimica (IHC) e dall’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH), o dalla reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-PCR) se i primi test non erano conclusivi. I pazienti dovevano avere almeno una lesione misurabile e la risposta è stata misurata utilizzando i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto in precedenza un inibitore ALK, se avevano evidenza radiografica attuale o precedente di malattia polmonare interstiziale, se avevano metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche, o qualsiasi tipo di effusione che richiedesse un drenaggio (6).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere alectinib o crizotinib, con ulteriore stratificazione secondo il performance status, lo stadio della malattia o la linea di trattamento. Le caratteristiche dei pazienti erano complessivamente ben bilanciate, con un’eccezione: le metastasi cerebrali erano presenti nel 27,9% dei pazienti nel gruppo crizotinib contro il 13,6% nel gruppo alectinib. È interessante notare che circa un terzo dei pazienti in ciascun braccio aveva ricevuto una linea di chemioterapia prima di entrare. L’end point primario era la PFS con endpoint secondari di sopravvivenza globale (OS), ORR, durata della risposta (DOR), tempo alla risposta (TTR), qualità della vita correlata alla salute, sicurezza e tempo all’insorgenza di metastasi cerebrali se nessuna al basale, o tempo alla progressione delle metastasi cerebrali se presenti al basale (6).

Al momento dell’analisi ad interim pianificata, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio alectinib (20,3 mesi al limite inferiore dell’IC) ed era di 10,2 mesi nel braccio crizotinib (HR 0,34, 99,7% CI 0,17-0,70). L’ORR di alectinib nella popolazione intention to treat era dell’85,4% (95% CI 78,6-92,3) contro il 70,2% (95% CI 61,4-79) nel braccio crizotinib. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi al cervello, c’è stata anche una risposta sorprendentemente migliore ad alectinib (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). Per i pazienti con lesioni metastatiche al cervello al basale, l’HR per il tempo alla progressione di una lesione metastatica al cervello o alla morte era 0,16 (95% CI 0,02-1,28), e per i pazienti senza lesioni metastatiche al cervello al basale, l’HR per il tempo alla comparsa di una lesione metastatica al cervello o alla morte era 0,41 (95% CI 0,17-1,01). Tutti gli eventi avversi di grado hanno favorito alectinib, con gli effetti collaterali più comuni nel braccio alectinib: costipazione (35%), nasofaringite (20,4%) e disgeusia (18,4%). Nel braccio crizotinib, nausea (74%), diarrea (73,1%), vomito (57,5%), disturbi visivi (54,8%), disgeusia (51,9%), costipazione (44,2%) e innalzamento delle transaminasi (31%) erano tutti significativamente aumentati. In termini di OS, i dati rimangono immaturi al momento. Sulla base di questi risultati, gli autori hanno concluso che alectinib dovrebbe diventare il nuovo standard di cura come trattamento di prima linea per NSCLC avanzato ALK positivo (6).

I risultati di questo studio sono certamente convincenti. Con gli svantaggi principali dello studio che era (I) condotto esclusivamente in pazienti giapponesi; (II) c’era una percentuale relativamente grande di pazienti che erano già stati esposti alla chemioterapia; e (III) c’era una percentuale significativamente maggiore di pazienti con metastasi al cervello nel braccio crizotinib rispetto al braccio alectinib, nel complesso, lo studio è stato ben fatto, e gli ultimi due fattori non sembrano avere un impatto negativo sui risultati. La domanda più importante che è emersa dopo che i risultati iniziali di J-ALEX sono stati presentati all’ASCO nel 2016 era se alectinib dovesse sostituire crizotinib nel setting upfront? Non erano stati riportati dati di sopravvivenza e gli esperti hanno opportunamente discusso se questi risultati potessero essere applicati a una popolazione più ampia. In Giappone, l’impressionante beneficio di PFS combinato con un profilo di effetti collaterali più tollerabile e una migliore penetrazione nel SNC, ha portato all’approvazione giapponese di alectinib come prima linea di scelta. Tuttavia, per il resto del mondo, è rimasto un po’ di scetticismo con gli attesissimi risultati dello studio ALEX attesi per vedere se i risultati di J-ALEX potevano essere confermati su scala globale.

L’attesa per i risultati di ALEX è stata solo di un anno con J-ALEX presentato a ASCO 2016 e ALEX a ASCO 2017 con pubblicazione simultanea nel giugno 2017. Lo studio ALEX era uno studio internazionale di fase III lanciato in 161 sedi in 31 paesi, con 303 pazienti NSCLC metastatici ALK positivi naïve al trattamento, randomizzati ad alectinib 600 mg due volte al giorno o crizotinib 250 mg due volte al giorno, con PFS ancora una volta come endpoint primario (9). Gli endpoint secondari includevano il tempo alla progressione del SNC, ORR, DOR, OS, qualità della vita e sicurezza. Dopo un follow-up di 17,6 mesi nel braccio crizotinib e 18,6 mesi nel braccio alectinib, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio alectinib contro 11,1 mesi con crizotinib (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). L’effetto è stato visto in quasi tutti i sottogruppi ad eccezione dei fumatori e dei pazienti con un ECOG di 2, sebbene questi rappresentassero un piccolo numero di pazienti. Anche il tempo alla progressione del SNC è stato significativamente più lungo con alectinib, con un tasso di incidenza a 12 mesi della progressione del SNC del 9,4% (95% CI 5,4-14,7) con alectinib contro il 41,4% (95% CI 33,2-49,4) nel braccio crizotinib. Tra i pazienti con metastasi misurabili del SNC al basale, l’81% (95% CI 58-95) ha avuto una risposta nel braccio alectinib contro il 50% (95% CI 28-72) nel braccio crizotinib, con il 38% nel braccio alectinib che ha ottenuto una risposta completa. L’ORR è stato dell’82,9% (95% CI 76-88,5) nel braccio alectinib contro il 75,5% (95% CI 67,8-82,1) nel braccio crizotinib, con il 41% dei pazienti nel braccio alectinib che ha avuto eventi avversi di grado 3-5 contro il 50% nel braccio crizotinib. I dati di OS mediana al momento dell’analisi erano immaturi, ma non hanno chiaramente favorito nessuno dei due bracci (9).

Il disegno dello studio ALEX differiva da J-ALEX in quanto la popolazione dello studio comprendeva pazienti provenienti da più paesi, la dose di alectinib utilizzata era di 600 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno, e i pazienti erano naïve al trattamento, mentre quelli nello studio J-ALEX potevano aver ricevuto inizialmente una chemioterapia. I risultati di entrambi gli studi si sono comunque rispecchiati da vicino e hanno dimostrato chiaramente che in prima linea, alectinib è superiore a crizotinib in termini di PFS, ORR, risposta del SNC e tossicità. In J-ALEX, 300 mg due volte al giorno rispetto a 600 mg due volte al giorno in ALEX, sembra avere tassi di risposta comparabili ed eventi avversi potenzialmente più bassi con il 26% dei pazienti in J-ALEX che sperimentano almeno un evento avverso di grado 3 o 4 contro il 41% nello studio ALEX con almeno un effetto collaterale di grado 3. In termini di risposta del SNC, in J-ALEX, c’era solo il 13,6% dei pazienti con lesioni cerebrali misurabili nel braccio di alectinib rispetto al 42% nello studio ALEX, quindi nonostante risposte apprezzabili del SNC in entrambi, è difficile fare confronti di dosaggio con la piccola dimensione del campione positivo del SNC in J-ALEX. Tuttavia, questi dati confermano la significativa penetrazione nel SNC di alectinib, un ulteriore vantaggio degli inibitori ALK di seconda generazione rispetto al crizotinib di prima classe.

Con il successo sia di J-ALEX che di ALEX che mostra la superiorità di alectinib rispetto a crizotinib nell’impostazione di prima linea, una domanda importante che si pone è la seguente: È meglio iniziare con un inibitore ALK di seconda generazione come alectinib o ceritinib, o è preferibile una terapia sequenziale con crizotinib seguita da un inibitore ALK di seconda generazione al momento della progressione? Poiché i dati di OS sono immaturi negli studi J-ALEX e ALEX, si può ipoteticamente analizzare la PFS. Se la PFS media su crizotinib di prima linea, come visto nello studio PROFILE 1014, è di circa 11 mesi e quella di alectinib o ceritinib al momento della progressione su crizotinib è di circa 7-8 mesi (10,11), allora un agente di seconda generazione in prima linea dovrebbe superare i 19 mesi per essere considerato superiore all’approccio sequenziale. In entrambi gli studi J-ALEX e ALEX, alectinib al momento dell’analisi non aveva raggiunto una PFS mediana, anche se con le estremità basse degli IC di PFS di 20,3 e 17,7 mesi rispettivamente in J-ALEX e ALEX, la tendenza è certamente in eccesso di 19 mesi. L’ultimo agente di seconda linea approvato, brigatinib, ha dimostrato in uno studio di fase I/II su pazienti NSCLC ALK positivi precedentemente trattati di ottenere una PFS mediana di 13,2 mesi, il primo ALK TKI a mostrare più di un anno di PFS almeno in seconda linea (12). Questo spinge in avanti ancora di più il margine ipotetico di PFS sequenziale se crizotinib è usato in prima linea seguito da un farmaco come brigatinib.

Quindi, la selezione di un agente di prima linea è forse leggermente più complessa di quanto si veda. Nel complesso, però, i risultati di J-ALEX e ALEX con alectinib upfront sono convincenti e riproducibili, mostrando chiaramente un beneficio PFS, così come una migliore tollerabilità e penetrazione del SNC con alectinib su crizotinib. Sarebbe difficile immaginare che alectinib non venga approvato dalla FDA come prima linea e sostituisca crizotinib come nuovo standard di cura. Inoltre, se i dati sulla sopravvivenza sono positivi, alectinib sarà senza dubbio l’inibitore ALK di prima scelta nei pazienti con NSCLC avanzato positivo per ALK. L’uso di ceritinib in fase iniziale rimane un po’ meno chiaro, e la sua popolarità può essere limitata da una maggiore tossicità gastrointestinale al dosaggio standard, anche se questo può essere mitigato con un dosaggio inferiore e con l’assunzione del farmaco con il cibo.

Senza dati di sopravvivenza certi a sostegno di un inibitore ALK rispetto a un altro, è giusto dire che ogni paziente dovrebbe essere affrontato individualmente per quanto riguarda la terapia, tenendo in considerazione diversi fattori. L’accesso ai vari inibitori ALK, gli effetti collaterali dei singoli farmaci, le comorbidità sottostanti, le preferenze del paziente, il costo, la presenza di metastasi al SNC e l’effetto previsto della terapia sequenziale sono tutte considerazioni importanti. Il trattamento del NSCLC ALK positivo sta diventando sempre più dettato dalle mutazioni di resistenza ALK, con queste mutazioni che sono più comuni dopo il trattamento con gli inibitori ALK di seconda generazione, e la mutazione G1202R che conferisce resistenza a tutti i farmaci di seconda generazione (13). Forse è meno importante con quale inibitore ALK inizia un paziente, piuttosto che come vengono gestiti in sequenza in base alla loro biologia tumorale in evoluzione, abbinando uno specifico inibitore ALK che dimostra sensibilità a una specifica mutazione. Anche altri meccanismi di resistenza giocano un ruolo e saranno considerati nella terapia successiva. Questo livello di cura personalizzata può essere alla fine come prolungare la vita più a lungo in questo sottoinsieme di pazienti NSCLC.

In conclusione, è incredibile pensare che prima di agosto 2011, la chemioterapia era l’unica opzione per i pazienti NSCLC ALK positivi con malattia avanzata. Ora, esistono un totale di quattro terapie ALK approvate dalla FDA, con altre in fase di sviluppo. In prima linea, crizotinib e ceritinib rimangono le opzioni approvate dalla FDA, anche se questo panorama terapeutico cambierà presto alla luce dei già citati risultati degli studi J-ALEX e ALEX. Inoltre, sia brigatinib che ensartinib sono attualmente in fase di valutazione rispetto a crizotinib come agenti di prima linea, e questi risultati potrebbero modificare ulteriormente l’algoritmo di trattamento iniziale (14,15). Il futuro del trattamento del NSCLC ALK positivo è senza dubbio promettente con molteplici opzioni terapeutiche sia in prima linea che dopo la progressione.