Cosa causa l'atonia muscolare in REM? | RegTech

L’IMPORTANTE E PROVOCATIVA CARTA DI BROOKS E PEEVER1 DESCRIVE ESPERIMENTI IN RATTI ADULTI STRUMENTATI A VITA LIBERA che affronta la questione se la trasmissione sinaptica inibitoria è responsabile dell’atonia muscolare vista nel sonno REM. L’importanza dell’aumento degli input sinaptici inibitori (glicinergici e forse in misura minore GABAergici) ai motoneuroni (MNs) come fattore chiave che causa l’atonia della REM è stato un principio fondamentale della fisiologia del sonno.2 Brooks e Peever1 hanno usato l’applicazione locale di farmaci tramite microdialisi nel pool motorio trigeminale per dimostrare che l’inibizione mediata dai recettori glicina e GABAA non è la causa principale dell’atonia REM. Questo studio si basa e si estende a non-respiratorio MNs il lavoro precedente del gruppo di Richard Horner,3,4 che ha usato lo stesso approccio sperimentale applicato al pool motore ipoglossale. In quel lavoro, Morrison et al.3 conclusero che l’inibizione mediata dalla glicina e dai recettori GABAA dà solo “un piccolo contributo alla marcata soppressione dell’attività del genioglosso… nei periodi di sonno REM naturale.”

Un risultato chiave nuovo nello studio di Brooks e Peever1 sono i dati presentati dove la stricnina (per bloccare i recettori della glicina), la bicucullina (per bloccare i recettori GABAA) e l’AMPA (per eccitare i recettori glutamatergici AMPA) sono stati tutti co-applicati al pool motore trigemino durante diversi stati comportamentali. Si sarebbe pensato che questo “cocktail” sarebbe stato un “cocktail” eccitatorio estremamente potente e avrebbe portato ad una pronunciata attivazione dei MNs trigeminali (masseteri) anche durante l’atonia della REM. Contrariamente alle aspettative Brooks e Peever1 hanno scoperto che l’atonia del REM continuava per tutto il tempo in cui i MNs del massetere erano esposti all’AMPA e la trasmissione sinaptica inibitoria era bloccata. In particolare, durante l’applicazione di questo “cocktail” eccitatorio, hanno trovato una profonda eccitazione sia nello stato di veglia (in media, oltre un aumento del 1500% dell’attività EMG del muscolo massetere), sia nella NREM (in media, oltre un aumento del 950% dell’attività EMG del muscolo massetere), ma i dati hanno mostrato che durante la REM tonica non si osservava alcun aumento EMG significativo.

Quali sono le possibili ragioni di questo intrigante risultato? Chiaramente gli effetti in veglia e NREM sono quelli che ci si aspettava, ma perché l’attività dell’EMG del massetere non è aumentata in presenza del “cocktail” eccitatorio durante l’atonia della REM? Cosa potrebbe dirci questo risultato sul meccanismo (o sui meccanismi) di generazione dell’atonia REM? Chiaramente in REM è successo qualcosa ai MNs del massetere che ha impedito loro di essere attivati da questo “cocktail” di agenti. Mi vengono in mente un paio di possibilità.

In primo luogo, durante la fase REM i MN potrebbero essere attivamente inibiti da vie non gliciniche e non mediate dai recettori GABAA. Questa inibizione deve essere così profonda da bloccare gli effetti dell’attivazione diretta AMPA dei MNs. È possibile che un’inibizione così profonda aumenti la conduttanza dell’input motoneuronale nella misura in cui c’è un’inibizione di smistamento significativa. Così l’attivazione dei recettori AMPA e il risultante AMPA indotta corrente verso l’interno è insufficiente per depolarizzare il potenziale di membrana MNs sopra soglia spike. Pertanto, in REM AMPA-recettore mediato MN eccitazione non è più efficace come lo era durante gli stati di veglia e NREM. Precedente lavoro di Soja et al.5 e altri ha dimostrato che in REM vi è un aumento della conduttanza di ingresso MN lombare. Sarebbe stato interessante sapere come la conduttanza di ingresso del massetere MNs cambiato attraverso i diversi stati comportamentali (veglia contro NREM contro REM) con e senza la dialisi del “cocktail” di agenti. Questo tipo di misurazione (registrazioni intracellulari), mentre difficile in animali che si comportano liberamente, è stato realizzato in altri studi tra cui in MNs spinale durante REM.2,5

In secondo luogo, i risultati di Brooks e Peever1 suggeriscono un ruolo importante di un altro stato-dipendente sistema neurotrasmettitore che è notevolmente alterato quando si confronta la veglia da NREM da REM. Importanti input dipendenti dallo stato ai motoneuroni includono input derivati da sistemi serotoninergici, adrenergici e colinergici. Per quanto riguarda quest’ultimo sistema, il nostro laboratorio6 ha dimostrato che l’attivazione dei recettori presinaptici muscarinici (probabilmente recettori M2) deprime significativamente la trasmissione sinaptica eccitatoria a HMs. Così sulla base di questo meccanismo, e l’osservazione che i neuroni colinergici che proiettano ai nuclei motori sono più attivi in veglia e sonno REM, è possibile che un importante meccanismo contributivo per atonia REM è una disfacilitazione che nasce presinapticamente attraverso l’attivazione dei recettori muscarinici su ingressi eccitatori glutamatergici. D’altra parte, l’applicazione di AMPA da Brooks e Peever1 dovrebbe aver attivato direttamente i recettori AMPA su MNs massetere, e questo dovrebbe aver portato alla depolarizzazione e una maggiore attività MN in REM. In alternativa, e non esclusivamente, ci potrebbe essere una qualche forma di inibizione colinergica postsinaptica causata dal rilascio locale di acetilcolina in REM.

Esperimenti farmacologici come quelli descritti da Brooks e Peever1 sollevano invariabilmente questioni riguardanti la specificità degli agenti che vengono impiegati. Per esempio, è noto che oltre all’antagonismo della bicucullina dei recettori GABAA, la bicucullina riduce direttamente l’iperpolarizzazione che segue un potenziale d’azione. Questo è stato osservato in molti tipi di cellule tra cui MNs7 e neuroni ippocampali.8 Inoltre, abbiamo precedentemente dimostrato in MNs ipoglossale studiato in fette del tronco cerebrale, che ad una concentrazione di 10 μM stricnina può bloccare non solo la glicina-recettore-mediata risposte ma quasi tutte le risposte GABAA-recettore-mediata.9 A 10 μM, bicucullina blocchi circa un quarto del recettore glicina-mediata risposte. Brooks e Peever1 hanno applicato sia la stricnina che la bicucullina a una concentrazione di 100 μM.

Mentre nella scienza siamo spesso a caccia di un singolo “santo graal” o meccanismo che spieghi un’osservazione importante. Penso che ciò che si rivelerà essere corretto è che una moltitudine di meccanismi contribuiscono ciascuno all’atonia muscolare della REM. Potremmo anche trovare una trasmissione sinaptica inibitoria migliorata, come proposto da Chase e dai suoi colleghi2 e che coinvolge l’attivazione dei recettori della glicina e forse dei GABAA, e l’importanza relativa di questo meccanismo potrebbe dipendere dalla specie studiata (roditore contro felino contro uomo) e dalle condizioni sperimentali. Anche la disfacilitazione, dovuta a una riduzione degli input glutamatergici eccitatori, dovuta all’attivazione dei recettori muscarinici presinaptici sui terminali sinaptici glutamatergici,6 può essere importante. Anche la disfacilitazione dovuta a riduzioni degli impulsi dipendenti dallo stato, come quelli serotoninergici e noradrenergici durante la fase REM, può contribuire all’atonia. Chiaramente ciò che è necessario è una visione aperta di una serie di possibilità simultanee che possono causare atonia e non un singolo “santo graal”.