Randomizzazione a blocchi con dimensioni dei blocchi scelti a caso | RegTech
Discussione
Un vantaggio chiave della randomizzazione a blocchi è che i gruppi di trattamento saranno di dimensioni uguali e tenderanno ad essere distribuiti uniformemente secondo le caratteristiche chiave legate al risultato. Tipicamente, blocchi di dimensioni più piccole porteranno a gruppi più equilibrati in base al tempo rispetto a blocchi di dimensioni maggiori. Tuttavia, una piccola dimensione del blocco aumenta il rischio che il processo di assegnazione possa essere prevedibile, specialmente se l’assegnazione è aperta o c’è la possibilità di smascherare l’assegnazione del trattamento. Per esempio, alcuni agenti immunosoppressivi cambiano colore quando sono esposti alla luce. Questo può inavvertitamente esporre l’identità del composto in uno studio clinico se il composto di confronto non è sensibile alla luce. Lo smascheramento può anche essere intenzionale nel caso di un medico che analizza chimicamente il sangue di un paziente per determinare l’identità del farmaco randomizzato.
L’utilizzo di un blocco di grandi dimensioni aiuterà a proteggere lo sperimentatore dal prevedere la sequenza del trattamento. Tuttavia, se un trattamento si verifica con maggiore frequenza all’inizio di un blocco, una disuguaglianza a metà blocco può verificarsi se c’è un’analisi intermedia o lo studio è terminato a metà di un blocco. In alternativa, mantenere le dimensioni del blocco piccole e utilizzare sequenze casuali di dimensioni del blocco può migliorare questo problema. Un’altra opzione è quella di utilizzare blocchi di dimensioni più grandi e casuali, ma compensare la possibilità di trattamento iniziale all’interno di un blocco assegnando i partecipanti utilizzando un approccio a moneta distorta. In uno studio semplice che consiste in un singolo trattamento e un gruppo di riferimento, questo metodo assegna probabilisticamente i partecipanti all’interno di un blocco al braccio di trattamento a seconda dell’equilibrio di assegnazione dei partecipanti finora randomizzati al braccio di trattamento. Per esempio, se un partecipante da randomizzare è in una categoria che ha K più trattamenti (t) che referenti (r) già assegnati, allora l’assegnazione al trattamento e al gruppo di riferimento sarà fatta con probabilità t = q, (r = p), t = ½ (r = ½), e t = p, (r = q) a seconda che K sia maggiore, uguale o minore di zero (dove p ≥ q, p + q = 1). Anche se quest’ultima strategia può distorcere il processo di randomizzazione diminuendo la probabilità di corse lunghe, la distorsione risultante può essere accettabile se impedisce la disuguaglianza a metà blocco e controlla la prevedibilità dell’assegnazione del trattamento. In determinate condizioni di minimax, l’approccio della moneta casuale ha dimostrato di essere superiore alla randomizzazione completa per minimizzare i bias accidentali (ad esempio, un tipo di bias che si verifica quando lo schema di randomizzazione non raggiunge l’equilibrio sulle covariate legate al risultato). Un vantaggio chiave dell’algoritmo open source fornito in questo documento, e algoritmi comparabili disponibili in linguaggi di programmazione come R, è che il codice sottostante può essere modificato per ospitare la tecnica della moneta casuale e altre strategie di bilanciamento ancora da implementare nei pacchetti statistici standard.
Il numero di partecipanti assegnati a ciascun gruppo di trattamento sarà uguale quando tutti i blocchi sono della stessa dimensione e la dimensione complessiva del campione dello studio è un multiplo della dimensione del blocco. Inoltre, nel caso di blocchi di dimensioni disuguali, l’equilibrio è garantito se tutte le assegnazioni del trattamento sono fatte all’interno del blocco finale. Tuttavia, quando si utilizzano blocchi di dimensioni casuali in uno studio multisito, la dimensione del campione può variare in base al sito, ma in media sarà simile.
Il vantaggio di utilizzare blocchi di dimensioni casuali per ridurre i bias di selezione si osserva solo quando le assegnazioni possono essere determinate con certezza. Cioè, quando l’assegnazione non è nota con certezza, ma piuttosto è solo più probabile, allora non c’è alcun vantaggio nell’uso di blocchi casuali. La migliore protezione contro i bias di selezione è quella di blindare sia l’ordine dei blocchi che la loro rispettiva dimensione. Inoltre, l’uso di blocchi di dimensioni casuali non è necessario in uno studio non mascherato se i partecipanti sono stati randomizzati come un blocco piuttosto che individualmente secondo la loro entrata nello studio, poiché il primo eliminerà completamente il bias di selezione.
La necessità di tenere conto del blocco nell’analisi statistica dei dati, anche quando le dimensioni dei blocchi sono scelte casualmente, dipende dall’esistenza di una correlazione intrablocco. Una correlazione intrablocco non nulla può verificarsi, ad esempio, quando le caratteristiche e le risposte di un partecipante cambiano in base al tempo di ingresso nello studio. Se il processo è omogeneo, la correlazione intrablocco sarà uguale a zero e il blocco può essere ignorato nell’analisi. Tuttavia, le stime della varianza devono essere opportunamente aggiustate quando è presente la correlazione intrablocco. Anche la presenza di dati mancanti all’interno dei blocchi può potenzialmente complicare la validità dell’analisi statistica. Per esempio, tecniche analitiche speciali possono essere necessarie quando i dati mancanti sono legati agli effetti del trattamento o si verificano in qualche altro modo non casuale. Tuttavia, gli insiemi di dati con osservazioni mancanti a caso possono essere analizzati semplicemente escludendo i blocchi interessati. Quando possibile, le misure dovrebbero essere implementate per minimizzare i valori mancanti poiché la loro presenza ridurrà la potenza delle procedure statistiche.
Significativi squilibri di trattamento e bias accidentali tipicamente non si verificano in grandi studi in cieco, specialmente se la randomizzazione può essere eseguita all’inizio dello studio. Tuttavia, quando l’assegnazione del trattamento è aperta e la dimensione del campione è piccola, una procedura di randomizzazione a blocchi con blocchi scelti a caso può aiutare a mantenere l’equilibrio dell’assegnazione del trattamento e ridurre il potenziale di bias di selezione.