Prevenzione e gestione dell’alloimmunizzazione indotta da trasfusione: prospettive attuali

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Cellule rosse

L’alloimmunizzazione risultante dal contatto con antigeni non autogeni riguarda solo una minoranza di pazienti,1 e quando accade, dipende da vari fattori.2,3 Così, i sistemi di antigeni sui globuli rossi (RBC) sono sistemi molto importanti: oltre al sistema di carboidrati AB0 e ai suoi anticorpi naturali di immunoglobuline M (AB0-isoagglutinine), esistono diverse centinaia di antigeni RBC, soprattutto proteici.4 L’antigene proteico RBC più immunogenico è il Rhesus-D, che porta a una risposta immunitaria fino al 70% degli individui Rhesus-D-negativi. Nel caso della gravidanza, può causare emolisi nel feto e quindi, nel peggiore dei casi, la morte del feto.4 Dopo il parto, gli anticorpi materni possono anche causare la malattia emolitica del neonato (HDN). Questo si verifica se una donna Rhesus-D-negativa porta in grembo un feto Rhesus-D-positivo e ha anticorpi preesistenti, che si sono sviluppati durante una precedente gravidanza o dopo la trasfusione di RBC Rhesus-D-positivi. I sintomi variano da lievi (per esempio, anemia) a gravi (per esempio, idrope fetale e parto morto). Nel 1969, l’applicazione post parto di immunoglobulina anti-D è stata introdotta nel Regno Unito per prevenire questa complicazione.5 Attualmente, la prevenzione dell’HDN consiste in due applicazioni intramuscolari di immunoglobulina anti-Rhesus-D nella 28a settimana di gestazione, talvolta seguite da un’altra applicazione alla 34a settimana. Se una donna partorisce un neonato Rhesus-positivo, ha bisogno di un’ulteriore applicazione di anti-D.5 Diversi paesi raccomandano diversi dosaggi di anti-D, che vanno da 500-1.500 UI per applicazione. Dopo l’introduzione dell’immunoprofilassi, il rischio di sensibilizzazione è diminuito dal 10% allo 0,1%-2%.6

Altri antigeni Rhesus, così come gli antigeni Kidd, Duffy, MNS, e Kell, possono essere anche clinicamente importanti, anche se la loro immunogenicità è molto inferiore a quella del Rhesus-D (da 0.03%-10%).7,8 Con la sola eccezione dell’Anti-N, tutti gli alloanticorpi contro questi antigeni possono causare emolisi quando il paziente ha un secondo contatto con l’antigene estraneo. Nella maggior parte dei reparti trasfusionali, tutti questi importanti anticorpi possono essere rilevati mediante uno screening pre-trasfusionale del sangue del ricevente, utilizzando un pannello RBC con almeno tre cellule. Per specificare un determinato anticorpo, si usano pannelli con più cellule. In circostanze normali, il test di compatibilità viene eseguito per tutti i pazienti testando il sangue del ricevente contro un pannello di cellule di screening (screening anticorpale), così come contro i globuli rossi dei componenti del sangue per la trasfusione (test cross-match). Se è stato specificato un anticorpo, l’antigene corrispondente deve essere considerato quando si selezionano i componenti RBC appropriati per la trasfusione. L’individuazione precoce di anticorpi di nuova formazione dipende dalla necessità di una reinvestigazione precoce per i pazienti che richiedono ripetutamente trasfusioni di RBC. Altrimenti, alcuni alloanticorpi possono scendere sotto il limite di rilevazione se l’indagine avviene dopo un periodo più lungo.

Alves et al hanno scoperto che il rischio di alloimmunizzazione non dipende dal sesso dei pazienti, mentre Santos et al hanno sottolineato un tasso di alloimmunizzazione più alto per le femmine.9,10 Facendo ricerche in letteratura, Verduin et al hanno scoperto che solo le donne con malattia falciforme sviluppano più anticorpi RBC degli uomini, mentre nella talassemia, entrambi i generi hanno lo stesso rischio.11 Sulla base di questi dati, gli autori non hanno visto alcuna ragione per un divario di genere nella politica trasfusionale.11 Alves et al non hanno trovato una relazione tra rischio di alloimmunizzazione, età e gruppo sanguigno del sistema AB0;10 tuttavia, lo sviluppo di un alloanticorpo è più probabile quando un paziente ha già un anticorpo esistente.1 Inoltre, esiste un rischio maggiore di alloimmunizzazione quando vengono effettuate più trasfusioni.10 Questo è un problema importante per la terapia dei pazienti che dipendono da trasfusioni periodicamente ricorrenti di RBC, come i pazienti con malattia falciforme. In questo gruppo, il tasso medio di alloimmunizzazione è di circa il 25%.4

È noto che in questo gruppo di pazienti, l’alloimmunizzazione contro gli antigeni D, C, c, E, e, e Kell si verifica frequentemente.12 Una possibilità per diminuire il rischio di alloimmunizzazione dopo la trasfusione di RBC è di abbinare anche questi antigeni. Tuttavia, Chou et al hanno recentemente trovato che le trasfusioni abbinate per D, C, E, e K non hanno ridotto l’alloimmunizzazione Rhesus quando si utilizza principalmente sangue da donatori neri.12 I pazienti che hanno già formato gli alloanticorpi RBC sono ad un rischio maggiore di sviluppare reazioni trasfusionali emolitiche perché a volte è notevolmente difficile identificare un secondo, terzo o quarto alloanticorpo. Le strategie future per prevenire l’alloimmunizzazione in questo gruppo di pazienti possono includere il blocco delle citochine o l’applicazione di agenti immunodepuranti.13 In generale, si devono prendere diverse precauzioni per evitare l’alloimmunizzazione: il gruppo sanguigno di un paziente deve essere determinato nel modo più preciso possibile, specialmente per i riceventi con alloanticorpi preesistenti. Prima di ogni trasfusione, deve essere eseguito un test di screening per gli alloanticorpi. I riceventi non devono ricevere RBC che sbarrano un antigene al quale il paziente ha già formato alloanticorpi, anche se si tratta solo di un alloanticorpo debole. Inoltre, è estremamente importante esaminare la storia trasfusionale di un paziente, soprattutto nel caso di pazienti politrasfusi.

Antigeni piastrinici umani

Sulla superficie delle piastrine (PLT), esistono diversi sistemi antigenici. Per la medicina clinica, le strutture polimorfiche situate sulla membrana delle PLT, i cosiddetti antigeni umani delle PLT (HPA), sono importanti.14 Finora sono noti 33 diversi antigeni delle PLT,15 di cui dodici sono raggruppati nei sistemi biallelici HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 e HPA-15.16 Gli HPA rappresentano polimorfismi monoaminoacidici e sono immunogenici, quindi sono in grado di provocare una risposta immunitaria in gravidanza e dopo la trasfusione.4

In gravidanza, la risposta immunitaria si basa sulla disparità tra HPA materno e fetale. Gli alloanticorpi materni possono attraversare la placenta e causare la trombocitopenia alloimmune neonatale (NAIT). Questi anticorpi attaccano le PLT fetali e sono responsabili della loro più breve sopravvivenza e di una tendenza al sanguinamento ante e postnatale associata.17 La causa principale della NAIT e della porpora post-trasfusione tra i bianchi è un’incompatibilità nel sistema HPA-1, mentre tra le popolazioni asiatiche, l’incompatibilità si trova principalmente nel sistema HPA-4.15,18 È stato dimostrato che nel 10,6% delle madri HPA-1a-negative, che portano in grembo un feto HPA-1a-positivo, è rilevabile un anticorpo.17 Possibili trattamenti prenatali sono l’iniezione di immunoglobulina endovenosa per inibire l’anti-HPA-immunoglobulina G, insieme o senza steroidi e trasfusioni intrauterine di PLT.19 I concentrati dei donatori di PLT devono essere lavati, e quindi ridotti al plasma, per evitare il sovraccarico di volume del feto.19 Inoltre, Kjeldsen-Kragh et al hanno raccomandato un programma di screening per identificare le donne incinte immunizzate HPA-1a-negative e promuovere il parto cesareo per queste donne come un modo per partorire 2-4 settimane prima del termine.17

Dopo una trasfusione o un trapianto, gli alloanticorpi HPA possono causare porpora post-trasfusionale, refrattarietà alla trasfusione di PLT, trombocitopenia alloimmune passiva o trombocitopenia alloimmune associata al trapianto.14,20 In questi contesti, i pazienti si immunizzano se sono esposti a cellule del donatore che portano un certo HPA di cui le PLT dei riceventi non sono portatrici. È noto che l’8% dei destinatari di trasfusioni di PLT sviluppa anticorpi rilevabili contro gli antigeni delle PLT dopo la trasfusione.4 Quando questi anticorpi portano a una refrattarietà delle PLT, e se questa refrattarietà è grave, le future trasfusioni di PLT possono non essere utili per i pazienti con trombocitopenia.4 Per evitare queste complicazioni, è necessario evitare il contatto con antigeni estranei.4 In teoria, dovrebbe essere eseguita la corrispondenza degli antigeni tra il donatore e il ricevente nella trasfusione di PLT. Tuttavia, fino ad ora, non esistono programmi speciali di screening. Solo i pazienti già immunizzati vengono trasfusi con PLT abbinate da donatori selezionati perché è noto che le frequenze di HPA variano tra le diverse popolazioni e gruppi etnici, poiché sono stati eseguiti molti studi sull’incidenza di HPA.14,21 La conoscenza della frequenza del gene HPA nelle diverse popolazioni potrebbe essere utile per evitare l’alloimmunizzazione e i rischi connessi. Forse si dovrebbe considerare se la trasfusione di PLT dovrebbe essere eseguita solo nello stesso gruppo etnico e se un programma di screening per le donne dovrebbe essere sviluppato nel contesto delle cure prenatali, tenendo conto del gruppo etnico. In futuro, si spera che le nuove tecniche sierologiche e le strategie di tipizzazione molecolare segnaleranno HPA finora sconosciuti, e quindi forniranno migliori opzioni di trattamento e individuazione per i pazienti alloimmunizzati.15

Antigeni leucocitari umani

Gli antigeni del sistema leucocitario umano (HLA) sono espressi sui globuli bianchi (WBC), così come sulle PLT. L’alloimmunizzazione in questo sistema può portare alla refrattarietà delle PLT, a un tasso di sopravvivenza inferiore e a una compromissione della funzione in vivo delle PLT trasfuse.22 La maggior parte degli anticorpi HLA è diretta per l’80%-90% contro gli antigeni HLA di classe 1.22 Gli antigeni HLA di classe 1 sono denominati antigeni A e B.22

Altre cause di refrattarietà delle PLT sono l’alloimmunizzazione contro l’HPA, l’alloimmunizzazione contro HLA e HPA insieme, e cause autoimmuni.22 Tuttavia, l’80% delle cause principali sono fattori non immunitari come la coagulazione intravascolare disseminata, l’emorragia, la sepsi o la febbre.22 Una risposta immunitaria all’HLA è provocata dal contatto con antigeni estranei; per esempio, dalla trasfusione di sangue fetomaterno durante la gravidanza, dal trapianto o dalla trasfusione di componenti del sangue contenenti WBC.22 Il motivo per cui si verifica l’alloimmunizzazione HLA non è completamente compreso. Il fallimento o il successo di questi processi dipende dal prodotto trasfuso e dallo stato immunitario del ricevente.22

I pazienti chirurgici possono sviluppare anticorpi HLA dopo trasfusioni di RBC.22,23 In questi studi, i pazienti hanno ricevuto RBC ridotti in WBC per filtrazione o deplezione del buffy coat. Entrambi i metodi sono precauzioni per prevenire l’alloimmunizzazione contro l’HLA.23 Tuttavia, la filtrazione è molto più efficiente per ridurre i WBC rispetto alla deplezione del buffy coat.23 Nella trasfusione di RBC, la durata della conservazione del componente RBC prima della trasfusione è importante. Mentre i RBC freschi donati sembrano indurre l’alloimmunizzazione HLA, i RBC conservati per almeno 15 giorni sembrano indurre la tolleranza immunitaria contro gli antigeni HLA estranei.23,24 Mincheff ha scoperto che 15 giorni di conservazione portano a una completa disintegrazione dei granulociti.24 La conservazione in mezzi privi di proteine per 5-7 giorni provoca una compromissione funzionale delle cellule T del donatore.24

Esistono diversi modi per ridurre l’alloimmunizzazione HLA. La pratica più importante è la riduzione o l’inattivazione dei WBC che contaminano i componenti cellulari del sangue. Questo può essere ottenuto tramite filtrazione o irradiazione con raggi ultravioletti B.25 Lo studio Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets ha dimostrato il beneficio della riduzione dei leucociti, in base al quale, nel 2008, 19 paesi hanno implementato la leucoriduzione dei componenti cellulari del sangue.22,25 Tuttavia, van de Watering et al hanno scoperto che due terzi dei pazienti che avevano anticorpi immunoglobuline G contro HLA classe 1 nel sangue prima della trasfusione hanno sviluppato ulteriori anticorpi. I pazienti che avevano l’immunoglobulina M o altri anticorpi non diretti contro l’HLA di classe 1 significavano che questo problema non si verificava.23 Inoltre, gli autori non potevano sostenere l’opinione diffusa che l’alloimmunizzazione potesse essere prevenuta riducendo i WBC.23

Un ulteriore metodo per ridurre ulteriormente la probabilità di alloimmunizzazione HLA è quello di usare PLT raccolte da donatori singoli invece di concentrati di PLT in pool.22 Tuttavia, questa procedura non è generalmente raccomandata.22

Quando si è sviluppata la refrattarietà delle PLT, i pazienti con insufficienza midollare e una conta delle PLT di 10.000/μL si trovano in una situazione di pericolo di vita.26 In questa situazione, il sistema immunitario del paziente può essere modulato con la somministrazione di immunoglobuline ad alte dosi per rallentare il sequestro delle PLT da parte del sistema reticoloendoteliale.26 Per quanto riguarda il prodotto, c’è la possibilità di usare prodotti HLA-matched.22 Questo può essere fatto cercando donatori con gli stessi antigeni HLA-A e HLA-B dei destinatari delle PLT. Una strategia alternativa è quella di specificare gli anticorpi HLA del ricevente PLT e di cercare i donatori che non portano un antigene HLA corrispondente. Quest’ultima strategia è in grado di identificare donatori molto più adatti della prima.27,28 Tutto sommato, l’HLA matching ha bisogno di un grande pool di donatori tipizzati e, a volte, della cooperazione tra diversi servizi di donazione del sangue.22

Antigeni neutrofili umani

Il prossimo sistema, importante in medicina trasfusionale, è quello degli antigeni neutrofili umani (HNA). Sono strutture polimorfe situate nella membrana dei neutrofili.29 Fino ad ora, sono stati caratterizzati cinque sistemi HNA (HNA-1-HNA-5).30,31 Nel sistema HNA-1, sono stati descritti tre antigeni (HNA-1a, HNA-1b, e HNA-1c). Sono localizzati sulla glicoproteina del recettore Fc-γ IIIb.32 HNA-2-HNA-5 sono sistemi biallelici. È noto che gli anticorpi HNA sono in grado di provocare reazioni trasfusionali e neutropenia autoimmune.33 La neutropenia autoimmune è una conseguenza degli autoanticorpi nel sangue dei pazienti diretti contro i propri neutrofili, che si verifica soprattutto nell’infanzia.33

Le reazioni trasfusionali sono causate da alloanticorpi HNA-specifici. Uno degli eventi avversi più gravi dopo la trasfusione di componenti del sangue è il danno polmonare acuto legato alla trasfusione (TRALI). È causato da anticorpi HLA o anticorpi HNA nel plasma di diversi emocomponenti, ma anche da lipidi biologicamente attivi trasfusi, altri fattori solubili o leucoagglutinina trasfusa.34 Il più delle volte, nei casi di TRALI sono coinvolti plasma fresco congelato o concentrati di PLT. Tuttavia, la TRALI può anche essere causata da piccole quantità di plasma residuo nei concentrati di RBC, più spesso da anti-HNA-3.35 Il quadro clinico della TRALI è definito come edema polmonare non cardiogeno.34 I sintomi associati sono febbre, dispnea, ipotensione o ipertensione e tosse.34 L’incidenza reale della TRALI è difficile da stimare perché i sintomi sono stati spesso messi sul sovraccarico di volume del paziente da trasfusioni date.34 Inoltre, la TRALI si vede quasi esclusivamente in pazienti gravemente malati, che possono avere molte altre cause di insufficienza respiratoria acuta. Per prevenire questa complicazione, alcuni centri ematologici hanno smesso di raccogliere plasma da donatori di sesso femminile, o almeno hanno escluso i donatori di sesso femminile con una storia di gravidanza.36 Gli anticorpi HNA possono anche portare a reazioni trasfusionali febbrili, refrattarietà alla trasfusione di granulociti e neutropenia dopo il trapianto di cellule staminali.37 Possono inoltre essere responsabili della neutropenia neonatale come conseguenza degli anticorpi materni contro gli antigeni fetali.37,38 La probabilità di sviluppare questa rara risposta immunitaria dipende, tra gli altri fattori, dall’HNA di madre e figlio. Sono state esaminate le frequenze di antigeni HNA in diversi gruppi etnici e sono state evidenziate differenze significative.29,39

Sommario

L’alloimmunizzazione in medicina trasfusionale è una complicazione ben nota che si verifica quando il sistema immunitario del ricevente reagisce agli antigeni del donatore.22 I problemi di alloimmunizzazione variano a seconda dei diversi antigeni coinvolti e vanno da HDN, emolisi, NAIT e refrattarietà delle PLT a TRALI a neutropenia autoimmune. I modi per ridurre questo problema medico si trovano sia dalla parte dei riceventi che da quella del donatore/prodotto. In pratica, gli RBC sono generalmente trasfusi compatibili nel sistema AB0. L’abbinamento nei sistemi antigenici D, C, c, E, e, e Kell è anche utile.12 Per evitare l’alloimmunizzazione in altri sistemi antigenici, specialmente quando l’alloimmunizzazione è già avvenuta, l’abbinamento antigenico (per esempio, l’abbinamento HLA, HPA, e HNA) è ampiamente accettato. Inoltre, un modo ampiamente accettato, e in alcuni paesi implementato, per evitare l’alloimmunizzazione dal lato del prodotto è la leucoriduzione universale pre-stoccaggio dei componenti cellulari del sangue.22,23 Dal lato del paziente, la prevenzione dell’alloimmunizzazione consiste nell’influenzare il sistema immunitario in diversi modi.13,19,26 Poiché gli antigeni del sangue differiscono nei diversi gruppi etnici, un modo futuro per ridurre l’immunizzazione potrebbe essere quello di trasfondere negli stessi gruppi etnici.21,40

Discorso

Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.

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