Quattro settimane di integrazione di androstenedione diminuisce la risposta al trattamento in uomini di mezza età | British Journal of Sports Medicine

DISCUSSIONE

Consistente con la maggior parte degli studi,6,9-12 concentrazioni di androstenedione nel siero è aumentato significativamente durante i 180 minuti dopo l’ingestione di 200 mg di androstenedione. Una scoperta interessante del nostro studio è che lo studio farmacocinetico del giorno 0 ha prodotto una risposta AUC maggiore rispetto alle condizioni del giorno 28 e del placebo. In particolare, dopo 28 giorni di integrazione, la risposta farmacocinetica (AUC) è stata inferiore del 60% rispetto al giorno 0 e non più significativamente maggiore rispetto al placebo (p = 0,1). Le concentrazioni di androstenedione al tempo 0, tuttavia, erano circa tre volte superiori nel giorno 28 rispetto al giorno 0 (p = 0,07) e al placebo (p = 0,08). Questo aumento della concentrazione di androstenedione al basale (tempo 0) era anche coerente con altri studi7,8,10,11 utilizzando dosi di 200 e 300 mg/giorno. King et al,10 tuttavia, hanno riportato un calo delle concentrazioni di androstenedione al basale dopo 12 settimane di integrazione rispetto a cinque settimane. Nel nostro studio, l’aumento della concentrazione di androstenedione tempo 0, combinato con il declino significativo nella risposta farmacocinetica dopo 28 giorni di integrazione suggerisce meccanismi fisiologici di compensazione associati con la somministrazione cronica di androstenedione. Potenziali fonti di compensazione includono alterazioni nell’assorbimento, nella produzione di androgeni, nel numero di recettori, nella conversione e nel tasso di clearance, come è stato dimostrato con il testosterone.2,18,19

Se la diminuzione dell’AUC per l’androstenedione fosse principalmente una funzione di una maggiore clearance, ci si aspetterebbe un tasso di clearance maggiore per l’AUC integrata dopo 28 giorni di integrazione. Tuttavia, il tasso di clearance del giorno 28 (24,9 litri/h) non era significativamente diverso da quello del giorno 0 (26,1 litri/h). Inoltre, se una proporzione maggiore di androstenedione nel giorno 28 fosse convertita in altri ormoni, ci si aspetterebbe un aumento delle concentrazioni di testosterone ed estradiolo.

Anche se alcuni studi hanno riportato la conversione dell’androstenedione in testosterone totale9,11 e libero8,9 dopo la somministrazione di 200-300 mg/giorno di androstenedione, altri non lo hanno fatto.6,10,11 È difficile interpretare questi risultati a causa delle differenze nell’età dei soggetti, nella durata dell’integrazione, nella dose, nel modello di dosaggio, nel tipo di risposta misurata (cambiamenti acuti rispetto a quelli cronici) e nel metodo specifico utilizzato per valutare le risposte acute (AUC rispetto al cambiamento in diversi punti temporali). Questi studi suggeriscono che l’integrazione a breve termine (0-7 giorni) con 200-300 mg/die di androstenedione può produrre aumenti acuti dell’AUC per il testosterone totale e libero negli uomini più giovani,9,11 ma non quando si analizzano i cambiamenti nel tempo.6,9 Solo uno studio ha riportato un aumento cronico della concentrazione di testosterone libero dopo quattro settimane di integrazione8 negli uomini più giovani. Per quanto riguarda gli uomini di mezza età, è stato dimostrato che 200-300 mg/die di androstenedione somministrato per 4-8 settimane eleva temporaneamente i livelli di testosterone libero e/o totale.7,8 Broeder et al,7 hanno tuttavia riferito che le concentrazioni di testosterone totale e libero sono tornate alla linea di base dopo 12 settimane di integrazione. Nessun altro studio ha esaminato la risposta acuta alla supplementazione negli uomini anziani.

Il nostro studio ha utilizzato l’AUC integrata per valutare la risposta acuta alla supplementazione perché fornisce un migliore apprezzamento dell’aspetto, del metabolismo e della clearance di un ormone rispetto ai singoli punti temporali o all’AUC totale. Abbiamo trovato un leggero (p = 0,23) aumento dell’AUC per il testosterone totale nella condizione del giorno 0, che era del 143% e del 148% maggiore rispetto alle prove del placebo e del giorno 28 rispettivamente. In un modello simile all’androstenedione, la risposta farmacocinetica per il testosterone totale nella condizione del giorno 28 è diminuita del 60% rispetto alla condizione del giorno 0. Le forti correlazioni tra androstenedione e testosterone totale sono coerenti con questo risultato. Inoltre, i valori del tempo 0 per il testosterone totale non erano significativamente elevati dopo quattro settimane di integrazione. Il fallimento dell’ingestione di androstenedione per produrre un aumento significativo delle concentrazioni di testosterone totale può essere una funzione integrata di diverse aree di regolamentazione metabolica. Queste aree includono l’aumento del tasso di clearance del testosterone,2,3,18 il declino della secrezione dell’ormone luteinizzante,7 e la conversione in altri ormoni come l’estradiolo.5,20

È stato stimato che circa il 50% dell’estradiolo che entra nel sangue de novo è prodotto dall’aromatizzazione del testosterone.21 Pertanto, anche piccoli aumenti del testosterone potrebbero plausibilmente aumentare le concentrazioni di estradiolo, soprattutto negli uomini. Gli studi che hanno utilizzato integrazioni da 100-300 mg/die di androstenedione hanno riportato aumenti significativi delle concentrazioni a digiuno e AUC di estrone ed estradiolo.7,8,10-12 I risultati del nostro studio, tuttavia, non erano coerenti con questi risultati, poiché non sono state trovate differenze significative per le concentrazioni AUC o tempo 0 di estradiolo tra nessuna delle condizioni. Il fatto che la concentrazione media di estradiolo al tempo 0 per il placebo era leggermente inferiore rispetto alle altre due condizioni ha contribuito ai maggiori valori integrati di AUC per la condizione del placebo. L’esame delle risposte individuali di estradiolo ha mostrato modelli di risposta diversi per l’AUC. Un altro fattore che può aver limitato la sensibilità delle misurazioni dell’estradiolo è stato il metodo di analisi, poiché la più bassa concentrazione rilevabile di estradiolo è 73,4 pmol/l con il test immunologico chemiluminescente. Inoltre, quattro degli otto soggetti del nostro studio avevano concentrazioni di estradiolo inferiori a 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l è considerato l’intervallo normale),20 e tre hanno mostrato valori superiori a 183,6 pmol/l in uno o più momenti nei periodi di campionamento di 180 minuti.

Oltre ai cambiamenti nelle concentrazioni ormonali, la somministrazione di androgeni può alterare la concentrazione di SHBG, la proteina di trasporto primaria per testosterone, diidrotestosterone, e in misura minore estradiolo.5 I cambiamenti fisiologici nella concentrazione di SHBG possono alterare il tasso di clearance e quindi la quantità di steroidi liberi (non proteici) rispetto a quelli legati alle proteine.22 Le concentrazioni plasmatiche di SHBG sono sensibili ai cambiamenti nel rapporto androgeni/estrogeni circolanti e hanno dimostrato di aumentare con gli estrogeni e diminuire con la somministrazione di androgeni.23-25 Nel nostro studio, abbiamo scoperto che l’ingestione acuta di androstenedione ha diminuito l’AUC di SHBG il giorno 0 e il giorno 28 di integrazione di androstenedione rispettivamente del 58% e del 50% rispetto al placebo; tuttavia, nessuno di questi cambiamenti era significativo. Coerentemente con i nostri risultati, Wallace et al26 e Broeder et al7 non hanno riportato alcun cambiamento significativo nella concentrazione di SHBG. Al contrario, Leder et al11 hanno riportato una diminuzione significativa delle concentrazioni medie giornaliere di SHBG al basale dopo sette giorni di integrazione con 100 e 300 mg al giorno. Il significato fisiologico dei cambiamenti nelle concentrazioni di SHBG con l’integrazione non è chiaro. Gli studi suggeriscono che il testosterone non legato alle proteine può sottorappresentare la porzione biologicamente attiva nel plasma.27 Inoltre, Brown et al8 hanno riferito che l’integrazione può alterare la concentrazione di diidrotestosterone, che potrebbe avere un’affinità di legame maggiore per la SHBG rispetto al testosterone.28 Nel nostro studio, l’AUC della SHBG plasmatica non ha correlato significativamente con l’AUC degli androgeni come l’androstenedione, il testosterone totale e il DHEAS, suggerendo che i cambiamenti nella SHBG non possono essere spiegati sulla base dell’effetto di questi androgeni.

Un risultato interessante nel nostro studio è stato un cambiamento nelle concentrazioni ormonali a monte dell’androstenedione e del testosterone. Le concentrazioni di DHEAS sono aumentate dell’84% al tempo 0 dopo 28 giorni di integrazione con androstenedione (p = 0,09). Questo modello è coerente con quelli osservati da Broeder et al.7 Inoltre, come visto per l’androstenedione e il testosterone totale, la risposta AUC per il DHEAS ha mostrato una tendenza a diminuire della stessa percentuale (58%) osservata per l’androstenedione e il testosterone totale dopo 28 giorni di integrazione. Questi cambiamenti nella relazione tra l’AUC dell’androstenedione e le risposte del DHEAS dal giorno 0 al giorno 28 erano significativamente correlati (r = 0,86; p = 0,003). Inoltre, le forti correlazioni tra l’AUC per il testosterone totale e il DHEAS, così come l’androstenedione e il DHEAS, suggeriscono che i cambiamenti in questi ormoni sono correlati.

La maggior parte (90%) del DHEAS circolante viene secreto dalla ghiandola surrenale e poi convertito in androgeni più potenti.20 Poiché il deidroepiandrosterone (DHEA) e il DHEAS sono prodotti a monte dell’androstenedione, i cambiamenti nelle concentrazioni di DHEAS possono essere legati ad alterazioni nella secrezione surrenale, nel metabolismo o nell’escrezione e/o nell’attività enzimatica. È stato dimostrato che l’aggiunta di androstenedione, così come di testosterone, alle preparazioni di tessuto del testicolo umano inibisce l’attività della deidrogenasi Δ5,3β-idrossisteroide per il deidroepiandrosterone.29 L’inibizione tenderebbe a ridurre la conversione di DHEA in androstenedione, aumentando così le concentrazioni sieriche di DHEA. Poiché il DHEA è prontamente e reversibilmente convertito nel suo coniugato solfato,20 anche le concentrazioni di DHEAS dovrebbero aumentare. Coerentemente con questa scoperta, i pazienti con deficit di Δ5,3β-idrossisteroide deidrogenasi presentano elevate concentrazioni plasmatiche di DHEAS.20

Per quanto riguarda l’effetto della supplementazione di androstenedione sul profilo lipidico, non sono stati notati cambiamenti durante il nostro studio. Tuttavia, una riduzione del 13% del colesterolo HDL (p = 0,21) è stato notato nel nostro studio. Nonostante l’osservazione che questo non era “statisticamente” significativo, riduzioni simili nel colesterolo HDL sono state riportate in altri studi in cui sono stati somministrati 200-300 mg al giorno.7,8,10 Lo schema di dosaggio (una dose di 200 mg al giorno contro due dosi di 100 mg) utilizzato in questo studio potrebbe non essere adeguato per produrre cambiamenti significativi nel colesterolo HDL con solo 28 giorni di integrazione. Inoltre, la potenza statistica (0,23) per questa analisi era bassa, il che aumenta la probabilità di un errore di tipo II. Il profilo lipidico era una misura di risultato secondaria, mentre le risposte ormonali all’integrazione erano la misura di risultato primaria. Pertanto, le indagini future che utilizzano disegni di ricerca simili dovrebbero tenerne conto.

Infine, il nostro studio conferma quelli di altri 7,10,26 dimostrando che l’androstenedione non influenza gli indici antropometrici. Questi includono la percentuale di grasso corporeo, la massa corporea e il rapporto vita/fianchi. Né sembra alterare la frequenza cardiaca a riposo, la pressione sanguigna o lo stato d’animo. Due soggetti hanno segnalato un aumento degli sbalzi d’umore e dell’aggressività/ostilità e un altro ha segnalato un aumento della crescita dei capelli dopo quattro settimane di integrazione di androstenedione. Altrimenti, non ci sono state segnalazioni personali di altri cambiamenti tipicamente associati alla somministrazione di steroidi, come l’acne o il desiderio sessuale per entrambi gli studi con androstenedione o placebo.

I supplementi di androgeni/pro ormoni non hanno dimostrato di migliorare le prestazioni, alterare favorevolmente la composizione corporea, o influenzare positivamente vari parametri associati alla buona salute negli uomini più giovani o di mezza età.6-8,10-12,26 Inoltre, il potenziale per le alterazioni delle concentrazioni ormonali endogene, comprese le concentrazioni elevate di androgeni più deboli a monte dell’androstenedione, è una preoccupazione poiché l’effetto a lungo termine in uomini precedentemente sani è sconosciuto. È interessante notare che la risposta farmacocinetica all’integrazione di androstenedione diminuisce dopo soli 28 giorni di integrazione. Infine, questo studio non fornisce alcuna prova che l’integrazione con 200 mg/giorno di androstenedione aumenti significativamente la concentrazione di testosterone. Questo studio solleva ulteriori preoccupazioni sul fatto che l’integrazione di androstenedione possa portare ad alterazioni del profilo ormonale che diminuiscono gli effetti acuti dell’integrazione ed elevano le concentrazioni di base degli ormoni a monte del testosterone.