Resistenza all’ampicillina e differenze di risultato nella pielonefrite acuta antepartum

Abstract

Obiettivo. Misurare l’incidenza di uropatogeni resistenti all’ampicillina nella pielonefrite acuta antepartum e determinare se i pazienti con organismi resistenti avevano esiti clinici diversi. Disegno dello studio. Questa era un’analisi secondaria di uno studio di coorte prospettico di donne incinte ammesse con pielonefrite, diagnosticata da criteri clinici e di laboratorio standard. Tutti i pazienti hanno ricevuto ampicillina e gentamicina. Risultati. Abbiamo identificato 440 casi di pielonefrite acuta. Il settantadue per cento (316 casi) ha avuto colture di urina con identificazione dell’organismo e sensibilità agli antibiotici. Il 51% degli uropatogeni era resistente all’ampicillina. I pazienti con organismi resistenti all’ampicillina avevano maggiori probabilità di essere più anziani e pluripare. Non ci sono state differenze significative nel decorso ospedaliero (lunghezza della degenza, giorni di antibiotici, ricovero in ECU o riammissione). I pazienti con organismi resistenti all’ampicillina non avevano tassi di complicazione più elevati (anemia, disfunzione renale, insufficienza respiratoria o nascita pretermine). Conclusione. La maggior parte degli uropatogeni erano resistenti all’ampicillina, ma non sono state osservate differenze nei risultati in questi pazienti.

1. Introduzione

La pielonefrite acuta complica l’1-2% di tutte le gravidanze, rendendola una delle complicazioni mediche più comuni della gravidanza. Escherichia coli rimane l’agente patogeno più comunemente isolato nella pielonefrite acuta antepartum, e l’ampicillina è stata un pilastro del trattamento per la pielonefrite antepartum a causa dell’efficacia, del costo e del rischio minimo sia per la madre che per il feto.

A causa del suo uso concomitante nella prevenzione della sepsi neonatale da streptococco di gruppo B, vi è preoccupazione per le tendenze crescenti di organismi resistenti all’ampicillina. Nel 1984, Duff ha riportato un’incidenza del 22% di E. coli resistente all’ampicillina nella pielonefrite acuta antepartum. Nel 2001, Hart ha riportato un’incidenza del 45% di E. coli resistente all’ampicillina nella pielonefrite acuta antepartum.

A livello globale, ci sono tassi crescenti di ceppi di E. coli resistenti agli antibiotici. Questa tendenza alla resistenza agli antibiotici ha indotto i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a identificare come priorità lo studio delle implicazioni cliniche della resistenza antimicrobica. Inoltre, è stato postulato che le infezioni con organismi resistenti agli antibiotici possono aumentare il rischio di fallimento del trattamento e la morbilità. Di conseguenza, abbiamo cercato di misurare l’incidenza della resistenza all’ampicillina negli uropatogeni che causano pielonefrite acuta nella nostra popolazione di pazienti incinte e di determinare se gli organismi resistenti hanno portato a risultati clinici diversi.

2. Materiali e metodi

Questa è un’analisi secondaria di uno studio di coorte longitudinale prospettico di 440 donne incinte con diagnosi di pielonefrite acuta. La coorte originale comprendeva tutte le donne incinte con pielonefrite antepartum ammesse al Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, da gennaio 2000 a dicembre 2001. Lo studio di coorte è stato esentato dall’Institutional Review Board.

La diagnosi di pielonefrite acuta è stata fatta con i risultati clinici di febbre (), dolore al fianco e tenerezza dell’angolo costovertebrale insieme ai risultati di laboratorio di piuria o batteriuria (≥20 batteri per campo ad alta potenza). Campioni di urina a metà del flusso o campioni di urina cateterizzati sono stati raccolti per la coltura. La diagnosi presuntiva di pielonefrite, tuttavia, è stata fatta e il trattamento è stato iniziato prima di ricevere i risultati della coltura. La terapia antimicrobica comprendeva ampicillina endovenosa due grammi ogni sei ore e gentamicina endovenosa, consistente in una dose di carico di 120 mg una volta seguita da 80 mg ogni otto ore.

Le sensibilità antimicrobiche sono state eseguite utilizzando una microdiluizione in brodo e lo studio ha utilizzato i breakpoint stabiliti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Le sensibilità antimicrobiche non sono state eseguite su uropatogeni con un numero di colonie inferiore a 100.000. La resistenza all’ampicillina è stata definita come una concentrazione minima inibitoria (MIC) superiore a 16 g/mL.

Le infermiere di ricerca hanno regolarmente inserito i risultati della gravidanza e le complicazioni per tutte le donne consegnate al Parkland Hospital in un database ostetrico computerizzato precedentemente descritto, validato e continuamente aggiornato. I dati antepartum sulle donne con pielonefrite acuta sono stati inseriti in un database di ricerca separato che includeva la durata della degenza, i giorni di antibiotici endovenosi ricevuti, i segni vitali, l’insufficienza respiratoria, la necessità di ricovero in un’unità di cura estesa, la quantità di fluidi IV ricevuti e le valutazioni di laboratorio tra cui le colture delle urine, l’emocromo completo e la creatinina, come precedentemente descritto. L’anemia è stata definita come un ematocrito inferiore al 30%, e la disfunzione renale è stata definita come creatinina ≥ 1,2 mg/dl. L’insufficienza respiratoria è stata definita come dispnea, tachipnea e ipossiemia con segni radiologici di infiltrati polmonari (le informazioni riguardanti l’intubazione non sono state registrate).

Il database creato dei risultati dei pazienti con pielonefrite antepartum includeva i risultati della coltura delle urine per organismo, ma originariamente non includeva informazioni sulla sensibilità agli antibiotici. Successivamente abbiamo riesaminato le cartelle cliniche dei 440 pazienti ricoverati con pielonefrite acuta per rivedere la sensibilità agli antibiotici delle colture delle urine di ammissione e le abbiamo inserite nel database. Questi dati sono stati successivamente collegati elettronicamente ai dati sull’esito della gravidanza dal database della ricerca ostetrica.

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). I confronti sono stati fatti con il test chi-quadro di Pearson per i dati categorici e il test di Student per i dati continui. La normalità statistica è stata valutata usando la statistica di Shapiro-Wilk. Per i dati statisticamente non normali, il test di Wilcoxon rank-sum è stato sostituito dal test di Student. Il chi-quadro Mantel-Haenszel è stato utilizzato per analizzare le tendenze nei dati categorici.

3. Risultati

Lo studio originale ha incluso 440 pazienti con pielonefrite acuta antepartum. Colture di urina con identificazione di un organismo con sufficienti unità formanti colonie per il test di sensibilità antibiotica erano disponibili per 317 (72%) dei 440 pazienti dello studio iniziale (72%). Gli organismi e i tassi di resistenza sono inclusi nella tabella 1. Anche se altri pazienti avevano colture di urina positive, il nostro laboratorio non ha eseguito sensibilità antimicrobiche per colture inferiori a 100 000 unità formanti colonie.

Il novantadue per cento (92%) delle colture che avevano organismi identificati e sensibilità eseguite crescevano E. coli. Questi risultati sono riassunti nella tabella 1. Gli altri organismi identificati con unità formanti colonie sufficienti per ricevere test di sensibilità agli antibiotici includevano Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e specie di Enterbacter. Nel complesso, il cinquantuno per cento (51%) di questi organismi erano resistenti all’ampicillina.

Abbiamo esaminato le caratteristiche demografiche dei pazienti con organismi resistenti all’ampicillina e sensibili all’ampicillina. Come dimostrato nella tabella 2, non c’era alcuna differenza significativa nell’etnia dei pazienti con organismi resistenti all’ampicillina. I pazienti con organismi resistenti all’ampicillina, tuttavia, avevano più probabilità di essere multiparti. I pazienti con organismi resistenti all’ampicillina erano anche più anziani () (vedi tabella 3).

Abbiamo analizzato i percorsi ospedalieri delle donne con pielonefrite acuta antepartum confrontando le pazienti infettate da organismi resistenti all’ampicillina e sensibili all’ampicillina. Come riassunto nella tabella 4, non abbiamo trovato differenze significative nella lunghezza della degenza, giorni di antibiotici IV richiesti, ammissione all’unità di cura estesa o tasso di riammissione in ospedale.

Abbiamo anche confrontato i tassi di complicazioni comuni della pielonefrite acuta antepartum tra i gruppi resistenti all’ampicillina e sensibili all’ampicillina. I pazienti con organismi resistenti all’ampicillina non hanno avuto temperature massime più alte (vedi tabella 5). Inoltre, l’infezione da organismi resistenti all’ampicillina non era associata a un aumento dei tassi di anemia, disfunzione renale o insufficienza respiratoria. Non c’era anche una differenza significativa nell’incidenza di nascita pretermine tra i due gruppi.

4. Discussione

Abbiamo rivalutato un grande studio longitudinale prospettico di una coorte di donne ospedalizzate con pielonefrite acuta antepartum per misurare l’incidenza di resistenza all’ampicillina nella nostra popolazione di pazienti e per determinare se gli organismi resistenti hanno portato a diversi esiti clinici.

Il nostro esame del tasso di resistenza all’ampicillina ha rivelato che la maggior parte degli organismi coltivati erano resistenti all’ampicillina. Come previsto, E. coli era l’agente patogeno più comune coltivato nella pielonefrite prenatale acuta, e il 51% delle colture di E. coli erano resistenti all’ampicillina. Questo risultato è simile alla scoperta di Hart nel 2001 di un tasso del 45% di resistenza all’ampicillina nell’E. coli che causa la pielonefrite acuta antepartum. Allo stesso modo, Gupta ha trovato che dal 1992 al 1996, il tasso di resistenza all’ampicillina negli isolati di E. coli è aumentato dal 26% al 34% nelle donne con cistite.

Tutti gli organismi Klebsiella coltivati erano resistenti all’ampicillina, mentre tutti gli organismi Proteus coltivati erano sensibili all’ampicillina. Gupta ha riportato una tendenza simile nelle donne con cistite. Novantotto per cento (98%) di Klebsiella isolati erano ampicillina-resistente, mentre solo l’8% delle specie Proteus erano ampicillina-resistente.6% di infezione da organismi Gram-positivi, e la maggior parte di questi sono stati identificati come Streptococco di gruppo B. Il nostro laboratorio non esegue sensibilità antimicrobiche sullo Streptococco di gruppo B o altri uropatogeni Gram-positivi con meno di 100 000 ufc.

La nostra analisi delle caratteristiche demografiche delle donne con organismi resistenti all’ampicillina non ha rivelato alcuna associazione con l’etnia. Tuttavia, ha dimostrato che l’infezione da organismi resistenti all’ampicillina era più comune nelle pazienti anziane e multiparti. La tendenza osservata di aumentare l’incidenza di ampicillina-resistenza con l’aumentare dell’età e della parità può essere dovuta a una maggiore esposizione agli antibiotici e a precedenti ospedalizzazioni per il parto. Entrambi questi eventi potrebbero aumentare il loro rischio di acquisire organismi resistenti rispetto ai pazienti che sono più giovani e nulliparous.

Mentre l’impatto dell’infezione con organismi resistenti all’antibiotico iniziale utilizzato per trattare l’infezione è stato studiato in pazienti settici e ICU, nessuno studio simile risultato è stato condotto in pielonefrite acuta antepartum. Nei pazienti settici, l’infezione con ceppi di E. coli e Klebsiella resistenti ai lattamici ha portato a tassi di mortalità significativamente più elevati. Altri studi che confrontano i risultati dei pazienti tra infezioni antibiotico-sensibili e antibiotico-resistenti hanno mostrato un aumento della durata della degenza ospedaliera, un aumento dei tassi di complicazioni infettive e un aumento del costo del trattamento. Alla luce di questi studi, abbiamo intrapreso questa analisi per valutare se l’infezione con organismi resistenti agli antibiotici nella pielonefrite acuta antepartum avrebbe influenzato gli esiti dei pazienti.

Nella pielonefrite acuta antepartum, l’infezione con organismi resistenti all’ampicillina non ha influenzato gli esiti dei pazienti in termini di durata del loro soggiorno in ospedale o la frequenza delle complicazioni comuni della pielonefrite. Le somiglianze nei risultati tra i pazienti infettati da organismi resistenti all’ampicillina e sensibili all’ampicillina sono rassicuranti alla luce dell’uso comune di ampicillina e gentamicina per trattare la pielonefrite acuta antepartum e le crescenti segnalazioni di organismi resistenti all’ampicillina. Ci sono diverse spiegazioni possibili per questo risultato.

La prima spiegazione è che mentre oltre il cinquanta per cento degli organismi coltivati erano resistenti all’ampicillina, tutti i pazienti stavano ricevendo gentamicina oltre all’ampicillina. Inoltre, solo un singolo paziente aveva un organismo resistente alla gentamicina. L’ampicillina e la gentamicina possono creare una sinergia farmacologica che può anche spiegare la discrepanza tra le suscettibilità in vitro e i risultati in vivo. Questo solleva anche la questione se il trattamento con gentamicina da solo sarebbe adeguato per trattare la maggior parte dei casi di pielonefrite acuta antepartum.

La seconda spiegazione è che mentre questi organismi erano microbiologicamente resistenti all’ampicillina, potrebbero non essere stati clinicamente resistenti all’ampicillina. Cioè, la resistenza è stata definita in diversi modi. Può essere definita geneticamente (genotipicamente), il che significa che c’è un meccanismo genetico nei batteri che codifica per la resistenza contro una classe di antibiotici. In alternativa, la resistenza può essere definita, come in questo caso, microbiologicamente (fenotipicamente) nel senso che c’è una concentrazione minima inibitoria (MIC) anormalmente elevata osservata nei test di laboratorio. Infine, la resistenza può essere definita clinicamente come l’incapacità di dimostrare un miglioramento nel paziente che riceve il farmaco.

Wing et al. alludevano a questa differenza tra resistenza microbiologica e resistenza clinica nella loro valutazione dell’utilità dei risultati delle colture di sangue e urina nella pielonefrite acuta antepartum. Nel loro studio, alcuni pazienti ricevevano ampicillina e gentamicina mentre altri ricevevano una monoterapia con una cefalosporina di prima o terza generazione. Anche se avevano tassi di resistenza all’ampicillina del 46% e alla cefalosporina di prima generazione del 7%, al 94% dei pazienti sono stati somministrati antibiotici appropriati quando “antibiotici appropriati” sono stati definiti come miglioramento clinico. Hanno scoperto che solo il 6% dei pazienti ha avuto cambiamenti nel regime antibiotico. Di questi, la maggior parte dei cambiamenti erano dovuti alla mancanza percepita di risposta clinica, compresa la febbre persistente oltre le 72 ore, piuttosto che a causa dei risultati di sensibilità delle culture. Questo risultato ha portato Wing et al. a concludere che le colture del sangue e delle urine con sensibilità hanno un’utilità pratica limitata nella maggior parte dei pazienti con pielonefrite acuta antepartum. Mentre crediamo che i risultati della coltura continuino ad avere un ruolo nel determinare gli organismi che causano l’infezione, il successo della terapia nella sterilizzazione dell’urina e i tassi di resistenza agli antibiotici all’interno del nostro ospedale, siamo d’accordo che i cambiamenti nella terapia antimicrobica dovrebbero essere guidati dalla risposta clinica piuttosto che basarsi esclusivamente sui risultati della coltura.

Il nostro studio ha diversi limiti. In primo luogo, abbiamo incluso solo i pazienti gestiti come pazienti ricoverati e i nostri risultati potrebbero non essere applicabili alle popolazioni gestite come pazienti ambulatoriali. In secondo luogo, gli unici pazienti che avevano colture con sensibilità agli antibiotici erano quelli con organismi Gram-negativi, quindi non sappiamo il tasso di resistenza all’ampicillina in altri patogeni o se la resistenza all’ampicillina in tali organismi influenzerebbe i risultati.

6. Conclusioni

In sintesi, non abbiamo trovato alcuna associazione con esiti clinici avversi nelle gravide con pielonefrite acuta trattata con ampicillina e gentamicina che avevano uropatogeni Gram-negativi resistenti all’ampicillina. Questi dati dovrebbero rassicurare i medici che questo regime di trattamento ben consolidato è ancora efficace nella gestione della pielonefrite acuta antepartum nella maggior parte delle impostazioni.