Ruolo del fattore di trascrizione attivatore della proteina 1 (AP1) nella protezione mediata dal fattore di crescita epidermico contro l’apoptosi indotta da un agente dannoso per il DNA

Abbiamo studiato i segnali di sopravvivenza del fattore di crescita epidermico (EGF) nella linea cellulare adenocarcinoma gastrico umano TMK-1. Il trattamento delle cellule TMK-1 con adriamicina (ADR) ha causato apoptosi e reazioni legate all’apoptosi come il rilascio del citocromo c dai mitocondri e l’attivazione della caspasi 9. Tuttavia, il trattamento con EGF ha ridotto notevolmente l’apoptosi indotta dall’ADR e queste reazioni. Abbiamo precedentemente segnalato che il fattore di crescita dell’epatocita ha trasmesso segnali protettivi contro l’apoptosi indotta dall’ADR causando l’attivazione della via di segnalazione fosfatidilinositolo-3′-OH kinase (PtdIns3-K)/Akt nella linea cellulare epiteliale umana MKN74 . Tuttavia, la segnalazione PtdIns3-K/Akt non ha mediato l’azione antiapoptotica di EGF nelle cellule TMK-1. EGF ha aumentato l’espressione della proteina Bcl-X(L), un membro antiapoptotico della famiglia Bcl-2, ma non quella di altri membri della proteina anti (Bcl-2) o proapoptotica (Bad e Bax). L’espressione di c-Fos e c-Jun, componenti della proteina attivatrice 1 (AP1), che sono noti per regolare la trascrizione del gene bcl-X(L), sono stati aumentati in risposta a EGF. Il pretrattamento delle cellule con PD98059, un inibitore della chinasi MAP kinase, ha inibito l’espressione di c-Fos e c-Jun indotta da EGF, il legame al DNA di AP1, l’espressione di Bcl-X(L) e la resistenza all’apoptosi indotta da ADR, suggerendo che EGF ha trasmesso il segnale antiapoptotico in modo tale da attivare AP1 attraverso una via di segnalazione MAP kinase. Le cellule TMK-1 trasfettate in modo stabile con TAM67, mutante dominante-negativo di c-Jun, non hanno mostrato l’espressione di Bcl-X(L) indotta da EGF o la resistenza all’apoptosi indotta da ADR. Questi risultati indicano che l’upregulation mediata da AP1 dell’espressione di Bcl-X(L) è fondamentale per la protezione delle cellule TMK-1 contro l’apoptosi indotta da ADR.