Sicurezza e tollerabilità del donepezil a dosi fino a 20 mg/giorno: risultati di uno studio pilota in pazienti con malattia di Alzheimer

Background: Il donepezil è autorizzato per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata a dosi di 5-10 mg/giorno ed è stato recentemente approvato negli Stati Uniti per l’AD grave. Diversi studi hanno suggerito che il donepezil 10 mg/giorno fornisce ulteriori benefici cognitivi e funzionali rispetto alla dose di 5 mg/giorno. Dosi più elevate di donepezil, se sicure e ben tollerate, potrebbero fornire ulteriori benefici ai pazienti con AD.

Obiettivo: Valutare la sicurezza e la tollerabilità del donepezil a dosi di 15 e 20 mg/giorno.

Metodo: Uno studio pilota di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in due siti sperimentali negli Stati Uniti. I pazienti arruolati (maschi e femmine; età 50-86 anni) avevano una diagnosi di AD probabile allo stadio lieve-moderato (punteggio Mini-Mental State Examination 10-26). Tutti i pazienti erano stati trattati con donepezil 10 mg/die per 12-30 mesi prima dell’arruolamento. I pazienti (n = 31) sono stati randomizzati 1 : 1 per ricevere una dose standard di donepezil (donepezil 10 mg/giorno più placebo 5 mg/giorno per le settimane 1-12; donepezil 10 mg/giorno più placebo 10 mg/giorno per le settimane 13-24) o una dose maggiore di donepezil (donepezil 15 mg/giorno per le settimane 1-12; donepezil 20 mg/giorno per le settimane 13-24). Le misure di risultato primarie erano la tollerabilità (determinata dal monitoraggio delle interruzioni, delle modifiche della dose e degli eventi avversi) e la sicurezza (determinata dal monitoraggio degli eventi avversi, dagli esami fisici, dai test clinici di laboratorio e dagli ECG). Le misure psicometriche (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, MMSE e Clinician’s Interview-Based Impression of Change con informazioni sul caregiver) e i parametri farmacocinetici/farmacodinamici erano risultati secondari.

Risultati: Nessun paziente si è ritirato dallo studio e non ci sono stati eventi avversi gravi o decessi. Alla settimana 24, 15 dei 16 pazienti del gruppo a dosaggio più elevato hanno tollerato la dose massima di 20 mg/giorno; un paziente ha avuto una riduzione permanente della dose a donepezil 15 mg/giorno. Nel gruppo a dose standard, 14 dei 15 pazienti hanno tollerato donepezil 10 mg/giorno più placebo 10 mg/giorno entro la fine dello studio; un paziente ha avuto una riduzione permanente della dose a donepezil 10 mg/giorno più placebo 5 mg/giorno. Riduzioni temporanee della dose si sono verificate in due pazienti (uno per ogni gruppo). Gli eventi avversi riportati sono stati quelli previsti per il donepezil e sono stati tutti di intensità da lieve a moderata. Eventi avversi considerati possibilmente o probabilmente correlati al trattamento sono stati riportati per tre pazienti nel gruppo a dose standard e sei pazienti nel gruppo a dose più alta. Un paziente del gruppo a dosaggio più elevato ha avuto una perdita di peso segnalata come possibilmente o probabilmente correlata al trattamento. I cambiamenti medi sull’ECG non erano clinicamente significativi in entrambi i gruppi, e l’incidenza di bradicardia era comparabile. Nessuna differenza di trattamento su nessuna delle misure psicometriche è stata osservata tra i gruppi. Le analisi farmacocinetiche hanno mostrato che un aumento della dose di donepezil era associato a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di donepezil dal basale.

Conclusione: In questo piccolo studio pilota su pazienti con AD da lieve a moderato già stabilizzati su donepezil 10 mg/giorno, le dosi di 15 e 20 mg/giorno di donepezil sono apparse sicure e ben tollerate. Questi risultati giustificano l’inizio di studi clinici più ampi per studiare l’efficacia e la sicurezza di dosi di donepezil superiori a 10 mg/giorno in pazienti con AD.