Sindrome delta fosfoinositide 3-chinasi attivata 1 e 2 (APDS 1 e APDS 2): somiglianze e differenze basate sulla presentazione clinica in due ragazzi
Caso 1
Il ragazzo di 13 anni è nato a termine da una gravidanza non complicata (1° gravidanza, 1° parto). Il paziente è stato consegnato tramite cesareo a causa del rischio di sofferenza fetale, in buone condizioni generali, con un peso alla nascita di 3900 g e una lunghezza del corpo di 57 cm. Nell’anamnesi familiare c’era allergia ai pollini e ai piedi nello zio materno. Il periodo neonatale è stato complicato da una polmonite congenita. A partire dai 6 mesi di età, il bambino soffriva frequentemente di infezioni respiratorie croniche inferiori ricorrenti. Il processo diagnostico effettuato in un ambiente ambulatoriale, ha escluso la fibrosi cistica e ha diagnosticato l’asma. Dal periodo neonatale, il paziente ha presentato una diarrea periodicamente esacerbata, con pochi movimenti intestinali al giorno. Durante un episodio di esacerbazione della diarrea, lo Staphylococcus aureus è stato isolato dalla coltura delle feci. È stata diagnosticata un’infezione gastrointestinale ed è stata utilizzata una terapia antibiotica. A causa di un sospetto disordine immunitario, il bambino all’età di 3 anni è stato inviato al Dipartimento di Pediatria, Ematologia e Oncologia per la diagnostica immunologica. L’esame fisico ha dimostrato pallore della pelle, tonsille palatine ipertrofiche (tipo 4 nella classificazione di Pirquet), epatomegalia (la dimensione maggiore era 13 cm) e splenomegalia (la dimensione maggiore era 11 cm) (Tabella 1). Le anomalie nei risultati di laboratorio includevano anemia ipocromica con una concentrazione normale di ferritina, ipogammaglobulinemia, un titolo di anticorpi anti-HBs era 1,0 mIU/ml, un titolo di CMV-IgG era < 0,2 IU/ml e la concentrazione di isoemoagglutinine era 1. L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie ha mostrato una diminuzione delle percentuali e dei conteggi assoluti dei linfociti B e delle cellule T-helper, insieme a un aumento della percentuale e del conteggio assoluto dei linfociti T-citotossici. La popolazione dei linfociti T-helper conteneva una percentuale inferiore al normale di cellule ingenue e una proporzione normale di cellule di memoria, mentre un leggero aumento della proporzione di cellule ingenue e una percentuale notevolmente elevata di cellule di memoria è stata osservata nella popolazione dei linfociti T-citotossici, che potrebbe riflettere le frequenti infezioni che il paziente ha avuto. I risultati degli esami di laboratorio sono riassunti nella tabella 2. Il ragazzo è stato qualificato per la terapia sostitutiva con immunoglobuline. A causa dell’anemia concomitante e dell’epatosplenomegalia, il flusso doppler nei vasi epatici è stato esaminato per escludere un potenziale tromboembolismo. Il flusso normale attraverso la vena porta è stato osservato ad una velocità di 22-25 cm/s. Inoltre, il paziente è stato sottoposto a gastroscopia, che ha rivelato i segni della gastro-duodenite cronica e i vasi venosi dilatati del fondo e una significativa irregolarità della mucosa gastrica e duodenale, suggestiva di un’ipertensione portale precoce. Inoltre, l’infezione da Helicobacter pylori è stata diagnosticata sulla base dell’esame istopatologico dei campioni bioptici gastrointestinali.
La presentazione clinica ha fatto sospettare un disturbo da immunodeficienza congenita. Le diagnosi differenziali includevano la sindrome da iper IgM, la malattia linfoproliferativa X-linked (XLP) e la CVID, ma la vera causa dei disturbi non è stata stabilita in questo momento. Durante gli anni successivi, il ragazzo ha sperimentato una massiccia esofagite emorragica con superinfezione fungina, è stata diagnosticata un’infiammazione cronica del colon-retto, una sinusite cronica e una bronchite, e ha mostrato i segni di una linfoproliferazione gradualmente in progresso (Fig. 1). Sei anni dopo l’invio iniziale, il paziente è stato infine diagnosticato con APDS 1 sulla base del risultato della NGS effettuata all’estero. La mutazione E1012K è stata trovata nel PI3KCD . La famiglia del paziente non è stata testata per la suddetta mutazione. A causa del fenotipo sfavorevole della malattia (massiccia linfoproliferazione con rischio di trasformazione neoplastica, infezioni respiratorie resistenti alla terapia sostitutiva con immunoglobuline, infezioni adenovirali, citomegalia e scarsa qualità di vita complessiva), il ragazzo è stato qualificato per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) dal fratello sano istocompatibile. In linea con le linee guida EBMT/ESID per il trapianto di cellule ematopoietiche per immunodeficienze primarie, è stato utilizzato un regime di condizionamento meno tossico, con busulfano (2,8 mg/kg al giorno per 4 giorni), fludarabina (45 mg/m2 al giorno per 4 giorni) e globulina anti-linfociti (8 mg/kg per 3 giorni per 4 giorni). Attualmente, 5 anni dopo l’allo-HSCT, il ragazzo presenta un chimerismo completo del donatore, non mostra segni di reazione attiva graft versus host e una ricostituzione immunologica completa. La linfoproliferazione patologica non neoplastica si è risolta completamente e il ragazzo non richiede una terapia sostitutiva con immunoglobuline. Dopo l’allo-HSCT, il paziente è stato sottoposto a rivaccinazione completa. L’unico problema di salute presente attualmente nel ragazzo è la sinusite paranasale cronica.
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione che documenta una grave linfoproliferazione all’interno dei linfonodi mediastinici del bambino di 8 anni con APDS 1con APDS 1
Caso 2
Il secondo paziente era un bambino di 11 anni con una storia familiare notevole (madre dopo trattamento anti-linfoma e nefrectomia). Il bambino è nato a termine da una gravidanza non complicata (4a gravidanza, 2a consegna). Il paziente è stato partorito via cesareo a causa dello stato post-nefrectomia della madre, in buone condizioni generali, con un peso alla nascita di 3300 g e una lunghezza del corpo di 55 cm. Durante il periodo neonatale, il ragazzo ha presentato anomalie del tono muscolare, che si sono risolte dopo la riabilitazione. Dall’inizio di questa vita, il paziente ha mostrato i segni di un disturbo della crescita; le diagnosi differenziali includevano una funzione tiroidea anormale, ipoparatiroidismo, insufficienza surrenale, malattia celiaca e sindrome di Silver-Russel, ma tutte queste condizioni sono state infine escluse. A partire dalla prima infanzia, il ragazzo ha sofferto di infezioni respiratorie ricorrenti, soprattutto bronchite e polmonite. A 9 anni, il paziente ha sperimentato molteplici episodi di infezioni respiratorie superiori ricorrenti, tra cui sinusite e otite media, insieme ad alcuni episodi di bronchite. L’analisi dei livelli di immunoglobuline condotta in ambito ambulatoriale ha rivelato concentrazioni estremamente basse di IgA, IgM e IgG. Il ragazzo è stato inviato al Dipartimento di Pediatria, Ematologia e Oncologia per ulteriori diagnosi immunologiche. L’esame fisico ha dimostrato deficit di peso e altezza (sotto il 3° percentile per età e sesso), segni di dismorfia facciale (viso triangolare con neurocranio sproporzionatamente grande, ipertelorismo, occhi inclinati verso il basso, radice nasale larga, orecchie basse), lingua geografica e papille prominenti della base della lingua. L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie ha dimostrato una diminuzione della percentuale e del conteggio assoluto delle cellule B, con profondi disturbi nella distribuzione dei linfociti CD3+CD4+CD45RO+ (memoria) (proporzione diminuita con una proporzione normale di cellule ingenue, CD3+CD4+CD45RA+) e dei linfociti T CD8+ (un aumento significativo della proporzione di cellule di memoria, con una diminuzione della proporzione di cellule ingenue) (Tabella 2). I test dell’immunità umorale hanno confermato la completa incapacità di sintetizzare anticorpi specifici. L’ecografia dei linfonodi ha mostrato una linfoproliferazione sistemica con un fenotipo reattivo. I risultati hanno sollevato il sospetto di una CVID. Un’altra diagnosi potenziale era una sindrome genetica associata alla PID, il deficit di crescita e la dismorfia facciale. Il paziente è stato qualificato per test basati su NGS, che hanno dimostrato una mutazione nel gene PI3KR1 (NM_181523.2); il risultato è stato successivamente confermato mediante sequenziamento diretto. La famiglia del paziente non è stata testata per la suddetta mutazione. La diagnosi finale di APDS 2 è stata stabilita 9 mesi dopo che un sospetto iniziale di un disturbo da immunodeficienza è stato sollevato.
Attualmente, il ragazzo è in terapia sostitutiva con immunoglobuline sottocutanee, che ha contribuito ad una significativa riduzione dell’incidenza di infezioni opportunistiche e una diminuzione della gravità della linfoproliferazione. Poiché il paziente presentava un deficit di altezza, i suoi genitori hanno organizzato e finanziato una terapia con ormone della crescita presso una clinica privata, nonostante un parere scritto dell’immunologo sulla dubbia efficacia di tale trattamento in un bambino con APDS 2 . Il trattamento fu interrotto dopo un anno: il ragazzo guadagnò 2 cm in altezza, ma l’attuazione della terapia ormonale coesistette con una sostanziale esacerbazione del processo linfoproliferativo sistemico. Inoltre, le papille linguali iperplastiche hanno causato difficoltà respiratorie che hanno portato a un’insufficienza respiratoria acuta. Il ragazzo ha richiesto la permanenza in unità di terapia intensiva, l’intubazione e il supporto respiratorio. Le papille iperplastiche della base della lingua hanno dovuto essere rimosse chirurgicamente. L’esame istopatologico dei campioni chirurgici ha confermato una massiccia infiltrazione linfocitaria benigna. Dopo l’interruzione della terapia con l’ormone della crescita, le dimensioni dei linfonodi in tutte le sedi sono diminuite notevolmente e, secondo i genitori del ragazzo, la sua qualità di vita è tornata al livello precedente al trattamento (tabella 1).