Sviluppare breakpoint antimicrobici

Creare un consenso globale per breakpoint antimicrobici per combattere la resistenza agli antibiotici nei farmaci futuri.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità afferma che siamo in “una corsa contro il tempo per sviluppare nuovi antibiotici”, con pochissimi antibiotici in sviluppo. Questo può essere perché abbiamo esaurito le idee o perché il ritorno sull’investimento è considerato scarso. Inoltre, la velocità con cui i batteri sviluppano nuove resistenze può smorzare l’entusiasmo di chiunque. Questo, unito alla diffusione globale di batteri resistenti tra i paesi, significa che ora abbiamo una situazione che richiede reazioni immediate da parte dei governi.

Negli ultimi tre decenni non sono state scoperte nuove classi di antibiotici. Sono stati sviluppati nuovi membri in gruppi già noti di antimicrobici e alcuni di questi sono stati combinati con inibitori delle beta-lattamasi. Centrale per gli sforzi globali in corso è la standardizzazione della definizione di resistenza per ogni agente antimicrobico e specie rilevante.

Antimicrobial Breakpoint

Negli ultimi 15 anni, la comunità europea di microbiologi e specialisti di malattie infettive ha stabilito breakpoint comuni per l’Europa. Un breakpoint antimicrobico è la concentrazione concordata di un agente a cui i batteri possono e non possono essere trattati con l’agente antimicrobico in questione. Questo sarà correlato alla dose necessaria per trattare i batteri suscettibili. Essenzialmente, il breakpoint è una concentrazione decisa dall’uomo o piuttosto decisa, che corrisponde a una dose necessaria per inibire la crescita batterica nelle infezioni rilevanti.

Un tipico breakpoint è S≤1 e R>4 mg/L che dovrebbe essere interpretato come qualsiasi cosa con una concentrazione minima di inibizione (MIC) inferiore o uguale a 1 è da classificare come “suscettibile” (possibile da trattare con un dosaggio standard concordato dell’agente in questione), e qualsiasi cosa con una MIC superiore a 4 è da classificare “resistente” (non possibile da trattare anche con la massima dose possibile). Tutto ciò che sta in mezzo è classificato come “intermedio” (trattabile con un aumento del dosaggio). Man mano che si sviluppano nuovi meccanismi di resistenza, si sviluppano schemi di dosaggio e si includono altre infezioni o batteri rispetto a quelli originariamente valutati. C’è bisogno di rivedere e a volte rivedere questi breakpoints.

Fino a poco tempo fa non avevamo alcun censimento su questo. Anche se sempre più paesi adottano le raccomandazioni EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), ci sono ancora molti paesi che utilizzano altri sistemi – più spesso, il sistema statunitense attraverso il CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). A livello pratico, questo significa che gli agenti antimicrobici possono avere punti di rottura diversi in paesi diversi, il che significa che un batterio isolato potrebbe essere classificato come suscettibile e resistente a un agente in due paesi. Se vogliamo affrontare il problema della resistenza agli antibiotici, dobbiamo confrontarlo in modo simile su scala globale. Questo è il compito di EUCAST.

La storia di EUCAST

Dagli anni ’70, i comitati di breakpoint come EUCAST hanno determinato i breakpoint per i test di suscettibilità antimicrobica fenotipica come parte dei processi normativi per l’approvazione di nuovi farmaci. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e EUCAST hanno elaborato una procedura operativa standard (SOP) relativa alla definizione dei breakpoint dei test di suscettibilità antimicrobica. La SOP è stata introdotta come parte della procedura centralizzata per la valutazione e l’approvazione di nuovi farmaci nell’Unione europea.

Nel 2008, solo il 20-30% delle nazioni europee aveva adottato le linee guida EUCAST. Nel 2015, questo numero è aumentato al 90 per cento, con diversi paesi non europei che hanno seguito l’esempio. Queste includono nazioni lontane come l’Australia, la Nuova Zelanda, il Sudafrica e il Marocco. Prima di EUCAST, sarebbe stato particolarmente complicato usare un sistema comune dato che c’erano sette diversi sistemi in vigore.

A proposito di EUCAST:

• EUCAST si occupa dei breakpoint e degli aspetti tecnici dei test fenotipici di suscettibilità antimicrobica in vitro e funziona come il comitato breakpoint di EMA.
• EUCAST consiste in un gruppo di scienziati, principalmente dal campo della microbiologia clinica che sviluppano metodi e breakpoint nel campo dei test di suscettibilità di batteri e funghi.
• EUCAST consiste in un comitato generale con rappresentanti di tutti i paesi.
• Il comitato direttivo EUCAST, con rappresentanti del comitato generale e con esperti del settore, prepara tutte le decisioni e si consulta con il comitato generale, EMA, ECDC e il mondo in generale in un processo di consultazione aperta.
• I sottocomitati EUCAST si occupano di aree specifiche, come funghi, batteri anaerobi, rilevamento di meccanismi di resistenza specifici, ecc.
• Il finanziamento viene da ESCMID e ECDC.

Sviluppo dei breakpoint

Il processo di definizione dei breakpoint si basa sul lavoro di un comitato formato da persone con diversi background in microbiologia clinica e malattie infettive. Dopo la ricerca e la discussione di parametri come l’attività antimicrobica, i meccanismi di resistenza, la farmacocinetica e la farmacodinamica, i dati dei risultati clinici definiscono la concentrazione che servirà come punto di rottura. Alla fine del processo, viene pubblicato come breakpoint provvisorio sul sito web EUCAST e aperto alla consultazione. I pareri vengono raccolti e discussi, e alla fine vengono pubblicati i breakpoint finali e le confutazioni.

Insieme all’EMA, EUCAST ha determinato i breakpoint per circa 10 nuovi agenti ed è attualmente occupato con diversi composti che sono ancora in fase di elaborazione. Le aziende nel processo di sviluppo di nuovi agenti sono incoraggiate a cercare il contatto con EUCAST all’inizio del ciclo di sviluppo per ottenere consigli sulla procedura. Possiamo anche aiutare a spianare la strada per lo sviluppo del materiale AST necessario per i test di suscettibilità del nuovo agente.

Nonostante il recente successo di EUCAST, ci sono ancora paesi indecisi. In molti paesi, i laboratori prendono decisioni individuali, e non è raro che i paesi si ritrovino nella spiacevole situazione di avere due sistemi. Poiché i due sistemi non sono d’accordo, specialmente sugli agenti più vecchi, questo è dannoso sia per la cura dei pazienti che per i programmi in corso di sorveglianza della resistenza.

Nel Regno Unito, la British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) ha recentemente raccomandato ai laboratori britannici di adottare le linee guida EUCAST e ha informato i laboratori che il metodo raccomandato dalla BSAC non sarà aggiornato dopo la fine del 2015. Negli Stati Uniti, ci sono due serie di breakpoint, quelli decisi dalla FDA come parte del processo di registrazione e quelli raccomandati dal CLSI. Per complicare ulteriormente le cose, un gruppo di scienziati statunitensi ora lavora come parte integrante di EUCAST.

Tutti concordano che l’unità internazionale sarebbe vantaggiosa per tutti. Per eseguire tutti i giorni test di suscettibilità, gli sforzi per combattere la resistenza antimicrobica e la diffusione di organismi resistenti, lo sviluppo di nuovi agenti e di nuovi diagnostici trarrebbero grande vantaggio dall’avere una definizione uniforme dei breakpoint da utilizzare nei test di suscettibilità fenotipica.

I batteri combattono gli antibiotici a livello globale, indipendentemente dai confini geografici, e dobbiamo adottare lo stesso approccio nella nostra ricerca.

Gunnar Kahlmeter è il responsabile delle comunicazioni e Past President di ESCMID e Coordinatore dei dati clinici e Past Chairman di EUCAST.

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