The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population

Discussion

In the present study, involving 754 patients, we found that the initiation of amiodarone transiently increased the mean INR from 2.6 a 3,1. La proporzione di pazienti con un INR sovraterapeutico superiore a 3 è aumentato di 3 volte dal 12% al 37%. La proporzione con un INR > 4 è aumentata ancora di più (6 volte), dallo 0,9% al 5,5%. La successiva diminuzione media della dose di warfarin è stata del 25%.

Ci sono diversi studi ben condotti che utilizzano fattori genetici e clinici come la co-medicazione per prevedere una dose iniziale adeguata di warfarin 10-12. Tuttavia, i dati longitudinali sull’effetto dell’introduzione dell’amiodarone in pazienti con un regime stabile di warfarin sono scarsi. Sanoski et al. hanno studiato l’inizio di diverse dosi di mantenimento di amiodarone in 43 pazienti con warfarin. Tuttavia, a causa del disegno prospettico e degli sforzi espliciti per mantenere l’INR stabile nell’ambito dello studio, in contrasto con il nostro approccio retrospettivo e naturalistico, non è stato notato alcun effetto riguardo ai cambiamenti dell’INR durante il follow-up 14. Lu et al. hanno studiato retrospettivamente 70 pazienti in trattamento concomitante con warfarin e amiodarone. Lo studio ha mostrato un rischio relativo per gli individui in trattamento combinato di 1,36 per il raggiungimento di un INR sovraterapeutico di > 5 rispetto agli individui con il solo warfarin. Anche se lo studio ha mostrato che il rischio era più pronunciato durante le prime 12 settimane di trattamento con amiodarone non è stato possibile stratificare il rischio in questo periodo di tempo 13.

La presente indagine sulla popolazione svedese conferma un rischio elevato di valori INR sovraterapeutici durante le prime 12 settimane e, cosa importante, indica che questo rischio raggiunge un picco 3 settimane dopo l’inizio dell’amiodarone (Fig. 3). Ciò illustra l’importanza di un attento monitoraggio dell’INR dopo l’inizio dell’amiodarone nei pazienti che assumono warfarin. Con l’intento di descrivere il monitoraggio dell’anticoagulazione abbiamo studiato la proporzione di pazienti che hanno fatto controllare il loro INR durante le prime settimane dopo l’inizio dell’amiodarone. Un terzo dei pazienti non ha fatto misurare l’INR entro una settimana dall’inizio dell’amiodarone, e un paziente su 10 non aveva ancora fatto controllare l’INR dopo 2 settimane di trattamento con il farmaco potenzialmente interagente. Pur indicando un discreto grado di monitoraggio, questi risultati suggeriscono che la consapevolezza di alcuni prescrittori dell’interazione può essere limitata, esponendo i pazienti a un rischio inutile di emorragie avverse.

Nel presente studio, la riduzione media della dose di warfarin, 25 settimane dopo l’inizio dell’amiodarone, era del 25%. I nostri risultati sono approssimativamente in accordo con alcuni studi precedenti 5, 11, 14 ma non tutti 15, 16, 24. La divergenza può essere spiegata da vari fattori, come le differenze nel disegno dello studio, tradizioni locali di monitoraggio clinico e dosi di mantenimento di amiodarone. Inoltre, una parte della variazione può essere il risultato del caso, dato che alcuni degli studi citati erano piuttosto piccoli. Lo studio prospettico di Sanoski et al. è interessante perché la diminuzione della dose di warfarin era del 44% dopo solo 7 settimane. Dopo 12 mesi, la diminuzione della dose di warfarin rispetto al basale era solo del 19%. L’effetto di interazione iniziale sostanzialmente più grande è notevole, ma può riflettere l’uso di una dose di carico piuttosto grande di amiodarone di circa 900 mg al giorno, e un successivo rapido aumento della dose di warfarin, seguito da una dose di mantenimento più modesta inferiore a 250 mg giorno-1. Diminuzione della conformità con l’amiodarone prescritto può essere un’altra spiegazione 14. Anche se i livelli di dosi di warfarin non sono stati quantificati nella carta di Lu et al., indica in modo interessante un modello simile 13. La progressione opposta vista nel nostro studio con dosi di warfarin che continua a diminuire durante il periodo di studio può in parte riflettere un ritardo nella risposta all’elevato INR visto nel periodo di tempo corrispondente.

La frequenza di monitoraggio INR entro la prima e la seconda settimana dopo l’inizio di amiodarone era 67% e 90%. I risultati sono in contrasto con i nostri dati recentemente pubblicati sull’anticoagulazione dopo l’inizio della carbamazepina, un altro farmaco con un grande potenziale di interazione con warfarin, dove le cifre corrispondenti erano 54% e 79% 22. I risultati possono quindi indicare una maggiore consapevolezza del rischio di iniziare l’amiodarone, diminuendo la percentuale di pazienti esposti a una maggiore anticoagulazione nella popolazione svedese. Tuttavia, una percentuale considerevole di pazienti è ancora esposta a un INR sovraterapeutico e vi è una chiara necessità di un monitoraggio più attento e di un tempestivo aggiustamento della dose dopo l’inizio dell’amiodarone. La frequenza ottimale del monitoraggio non è stata determinata, ma può, sulla base della nostra esperienza clinica, avvicinarsi a una volta ogni 3 o 4 giorni fino alla stabilizzazione dei valori INR. Durante questo periodo di adattamento, i prescrittori dovrebbero aspettarsi una necessità di riduzione della dose di warfarin. Sono state suggerite diminuzioni preventive delle dosi tra il 25% e il 65% 14-16. Anche se, tenendo presente la grande variabilità interindividuale, può essere difficile indicare un aggiustamento fisso della dose, i dati attuali suggeriscono una riduzione media del 25%.

Le grandi dimensioni dello studio sono un vantaggio che si traduce in una maggiore precisione con stretti intervalli di confidenza e una chiara descrizione della progressione longitudinale di INRs e dosi di warfarin. La capacità di affrontare i cambiamenti intra- piuttosto che inter-individuali è un importante punto di forza dello studio attuale. Non solo questo migliora la potenza statistica, ma riduce anche il rischio di confondimento in quanto ogni individuo è stato usato come proprio controllo. Per esempio, anche se l’etnia può differire tra due soggetti di studio 10, ovviamente rimane costante per ogni individuo e non influenza le analisi.

Ci sono alcune limitazioni rilevanti da considerare. L’utilizzo di dati di registro limita la quantità di informazioni disponibili per ogni paziente. Per esempio, anche se il registro dei farmaci utilizzato ha il vantaggio di fornire dati sui farmaci dispensati piuttosto che prescritti, non è possibile determinare il livello effettivo di aderenza al farmaco. Tuttavia, includendo solo i pazienti con una seconda e terza dispensazione di amiodarone crediamo che il livello di aderenza nella coorte analizzata sia notevolmente aumentato. Inoltre, le informazioni sulla dose di amiodarone non hanno potuto essere incluse nell’analisi, che è una limitazione di questo studio in una certa misura. Altri studi hanno dimostrato che la dose di amiodarone è inversamente correlata alla dose di warfarin 14, 24. Tuttavia, l’inizio dell’amiodarone in Svezia è strettamente standardizzato. Così, per l’amiodarone somministrato per via orale, usato per la maggior parte dei soggetti con fibrillazione atriale (l’indicazione per la maggior parte dei soggetti in co-medicazione con amiodarone), nella prima e seconda settimana si raccomandano dosi di carico giornaliere di 600 e 400 mg. Dalla terza settimana, una dose di mantenimento di 200 mg al giorno è dispensata alla grande maggioranza dei pazienti 25. Di conseguenza, la progressione iniziale dell’INR e dei livelli di dose riflette probabilmente l’effetto della dose di carico, mentre la successiva diminuzione della dose di warfarin a 25 settimane rispecchia quella di una dose di mantenimento di circa 200 mg di amiodarone. Per garantire solo l’inclusione di utenti stabili di warfarin con un nuovo inizio di amiodarone che non sono stati dispensati altri farmaci potenzialmente interagenti, una parte relativamente piccola della popolazione originariamente schermata (754 di 5446) è stata inclusa nell’analisi. Anche se questa perdita è metodologicamente giustificata, non si può escludere un bias di selezione. Per esempio, alcuni pazienti potrebbero aver abbandonato il trattamento con amiodarone a causa di un’interazione più grave tra amiodarone e warfarin. Se questo è il caso, l’entità dell’interazione potrebbe teoricamente essere stata sottostimata.

Infine, i database utilizzati nello studio non includevano informazioni sugli eventi di sanguinamento nella coorte e di conseguenza non abbiamo potuto analizzare l’impatto clinico dell’effetto di interazione (vedi Fig. 1). Tuttavia, è ragionevole supporre che l’esposizione a un INR superiore all’intervallo terapeutico comporti un aumento del rischio di sanguinamento, e in effetti l’uso concomitante di warfarin e amiodarone è stato associato a un aumento del rischio di ricoveri legati al sanguinamento 9.

In conclusione, anche se le dosi di warfarin nella maggior parte dei pazienti sono state adeguatamente regolate, più di un paziente su tre che ha iniziato il co-trattamento con amiodarone è stato esposto a un effetto anticoagulante sovraterapeutico entro 3 settimane. Al fine di evitare ulteriormente gravi emorragie non necessarie, l’inizio dell’amiodarone dovrebbe essere accompagnato da un più stretto monitoraggio dell’INR, prevedendo una riduzione media della dose del 25%.