Un esame del sangue può rilevare il cancro in pazienti asintomatici?

Immagina questo: Al tuo appuntamento annuale dal medico, quando ti prelevano il sangue per controllare il colesterolo, la tiroide e gli enzimi epatici, fanno anche un test per il cancro. Quella piccola fiala di sangue, tuttavia, non è solo uno screening per alcuni tipi di cancro, ma per tutti gli oltre 100 tipi di cancro – comprese le forme difficili da trovare come il pancreas e le ovaie.

E se questo prelievo di sangue porta ad una scansione o biopsia e se si riceve una diagnosi di cancro, è più probabile che sia nelle fasi asintomatiche e precoci, quando il tumore è trattabile e più probabile da curare.

Questo è stato esattamente il modo in cui la diagnosi ha giocato per Rosemary Jemo di Hazle Township, Pennsylvania, nel 2016, quando si è iscritta allo studio DETECT gestito dalla Johns Hopkins University e Geisinger Health. Jemo, che lavora come parrucchiera e istruttrice di esercizi, era una delle 10.000 donne di età compresa tra 65 e 75 anni nello studio senza precedenti di cancro.

“Mi sentivo benissimo in quel momento”, dice Jemo. “Sono sempre andata dal mio medico per i miei controlli annuali. Poi ho fatto il primo esame del sangue della sperimentazione e un secondo esame del sangue, e poi mi hanno chiamato per fare una PET. Poi il mio medico mi ha detto che avevo un tumore grande come un pallone da calcio nell’ovaia. Non avevo alcun dolore o (sentore) di essere malata. Sono stati in grado di rimuovere il tumore in un unico pezzo. È passato un anno e mezzo da allora, e tutto sembra buono. Non ho altri segni di cancro, quindi sono abbastanza felice.”

Questa è la promessa di ciò che può fare una biopsia liquida. Tali test esistono già, ma stanno appena iniziando a farsi strada nella cura tradizionale come un mezzo per controllare la recidiva o il cancro microscopico persistente in pazienti che sono già stati trattati per la malattia. Usarli per trovare segni precoci di cancro in pazienti asintomatici sarebbe una nuova impresa, ma potrebbe non essere lontano: Diversi candidati biopsia liquida sono in studi clinici per questo scopo.

Se si dimostrano efficaci, potrebbero salvare vite e denaro, spingendo un cambiamento nel sistema medico.

Seguendo un sogno per prendere il cancro in anticipo

Uno dei primi a immaginare un test del sangue per lo screening del cancro è stato Nick Papadopoulos, che ha un dottorato in scienze biomediche ed è professore di oncologia e patologia alla Johns Hopkins University School of Medicine e un membro del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. Papadopoulos è un co-fondatore di Thrive Earlier Detection Corp. che ha licenziato il test CancerSEEK (precedentemente noto come DETECT-A), una biopsia liquida progettata per rilevare più tipi di cancro nelle prime fasi possibili, prima di sintomi evidenti.

“La maggior parte dei tumori sono trovati quando la persona ha sintomi, e molte volte dal momento che vedono un medico e sono diagnosticati, è difficile da curare o anche prolungare la vita del paziente”, dice Papadopoulos. “

Dice che per 30 o 40 anni, gli scienziati hanno saputo che un qualche tipo di segnale deve esistere nel sangue di qualcuno con il cancro per trasmettere che la malattia è lì. Ci sono solo voluti decenni per trovarlo.

Quindi qual è questo segnale? Adam Buchanan, direttore del Geisinger Genomic Medicine Institute e ricercatore principale sullo studio DETECT, dice che la biopsia liquida cerca biomarcatori proteici e pezzi di DNA che sono stati rilasciati da un tumore e sono in circolazione attraverso il sangue.

Questi biomarcatori possono essere trovati in persone con numerosi tipi di cancro, il che significa che il test del sangue può rivelare la presenza di tumori che sono difficili da rilevare in altro modo. Infatti, degli oltre 100 tipi di cancro che esistono, ci sono test di screening solo per cinque: cervicale, seno, prostata, polmone e colon, dice Sudhir Srivastava, che ha un dottorato in scienze biologiche ed è senior scientific officer e capo del Cancer Biomarkers Research Group al National Cancer Institute.

Il vero potere di questi test, quindi, sta nel trovare gli oltre 95 tumori rimanenti, dice
Dr. Joshua Ofman, chief medical officer e capo degli affari esterni per GRAIL, una società di assistenza sanitaria che sviluppa un’altra biopsia liquida.

“In questo momento, circa il 71% delle morti per cancro si verificano a causa di tumori che non hanno alcun test di rilevamento precoce raccomandato di routine,” dice Ofman.

Il cancro del pancreas è uno di loro e, come risultato, è spesso diagnosticato mesi dopo l’inizio dei sintomi. Per allora, solo circa il 15% al 20% dei pazienti sono ammissibili per la chirurgia, e solo il 10% di quelli con la diagnosi vivono oltre cinque anni.

Sue Friedman, fondatore e direttore esecutivo di Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE), un non-profit nazionale focalizzato sui tumori ereditari, è un 23 anni sopravvissuto al cancro al seno che ha una mutazione del gene BRCA che la mette ad alto rischio di sviluppare il cancro del pancreas.

“In questo momento, il test che è disponibile per il cancro al pancreas di solito non è coperto dall’assicurazione per le persone che non hanno una storia familiare, anche se sono ad alto rischio”, dice Friedman. “C’è una certa risonanza magnetica specializzata o un’ecografia endoscopica, ma entrambi i test sono costosi, e il mio piano sanitario non li coprirà.”

Oltre allo screening per i tumori che sono altrimenti difficili da rilevare, le biopsie liquide potrebbero integrare l’efficacia di altri test e aiutare a determinare quando quei test sono necessari – per esempio, il test del sangue dell’antigene prostatico specifico (PSA) utilizzato per lo screening del cancro alla prostata.

“Se gli uomini hanno un PSA tra 4 ng/mL e 10 ng/mL, c’è solo un 20% al 30% di possibilità che abbiano un cancro alla prostata positivo alla biopsia, ma anche così, il medico può consigliare al paziente di sottoporsi alla biopsia”, dice Srivastava. Forse un test di biopsia liquida potrebbe identificare quali uomini con PSA a quel livello potrebbero beneficiare della biopsia, dice, permettendo ai medici di risparmiare gli altri dalla procedura inutile e di metterli sotto sorveglianza attiva.

Testare il test della biopsia liquida

Capire come le biopsie liquide potrebbero inserirsi nel processo diagnostico è qualcosa che i ricercatori dello studio DETECT speravano di scoprire.

Secondo i risultati dello studio, 96 delle 10.000 donne iscritte hanno ricevuto diagnosi di cancro durante la sperimentazione. Di queste, 26 sono state identificate dal test del sangue, 24 dai metodi di screening standard
e 46 dopo aver sviluppato i sintomi.

Tra le pazienti diagnosticate dal test del sangue, 14 avevano tumori difficili da trovare in organi come ovaie, reni o il sistema linfatico. Nove di questi tumori non si erano ancora diffusi oltre i loro siti originali.

“Una delle cose che volevamo vedere con questo studio era se eravamo in concorrenza con lo standard di cura, o se il test è additivo e sinergico”, dice Papadopoulos. “Abbiamo rilevato 26 tumori con le nostre analisi del sangue all’interno della popolazione che abbiamo testato. E poi (24 tumori sono stati) rilevati con lo standard di cura. Quindi il test del sangue ha raddoppiato i tumori rilevati dallo schermo, che è stato un ottimo risultato.”

Secondo Buchanan, l’obiettivo della sperimentazione era principalmente quello di valutare la fattibilità e la sicurezza del test. I ricercatori volevano sapere quanto bene funzionasse, ma anche se poteva essere utilizzato per ridurre al minimo gli esiti negativi come i falsi positivi che avrebbero portato le persone ad avere ulteriori test medici.

“Vogliamo incoraggiare i partecipanti a continuare lo screening standard-of-care che è già noto per essere utile”, dice Buchanan. “Stiamo cercando di non scoraggiare le persone dal fare le cose utili, e non vogliamo che i risultati portino a inutili costi emotivi, medici o finanziari.”

Nel caso del test CancerSEEK, un risultato positivo non dice al medico dove si trova il cancro, quindi quei risultati devono essere seguiti da una PET/ TAC completa per identificare l’origine del tumore. Questo potrebbe aggiungere test e radiazioni inutili per quelli con falsi positivi. Ma, secondo Buchanan, la sperimentazione ha trovato che il tasso di falsi positivi del test era sotto l’1%.

Tuttavia, non tutte le biopsie liquide funzionano allo stesso modo. Mentre Srivastava dice CancerSEEK cerca uno qualsiasi dei circa 16 geni mutati, alcuni test del sangue, come GRAIL, misurare i modelli di metilazione del gene. Buchanan descrive la metilazione come un interruttore on/off sul DNA. Accade quando i gruppi metilici, composti da un atomo di carbonio e tre di idrogeno, si attaccano al DNA, modificando l’espressione dei geni.

“Abbiamo scoperto che i modelli di metilazione sono il metodo più efficace per trovare il cancro perché la metilazione è una firma”, dice Ofman. “Sono queste piccole molecole che si attaccano al DNA in gruppi che sono anormali nel cancro. Contengono anche informazioni sulla provenienza dei tessuti. È un segnale molto ricco. Così il nostro test sta rilevando il segnale del cancro e poi localizzando il segnale a un tessuto o organo specifico.”

Ecco perché il test GRAIL può dire al medico non solo se il paziente ha probabilmente un tumore, ma anche quale tipo di cancro è probabile che sia. In una sperimentazione clinica del test, i ricercatori hanno rilevato più di 50 tipi di cancro con una precisione del 93%.

Ma non tutte le biopsie liquide sono condotte utilizzando il sangue. Altre prove sono state fatte con la saliva e il liquido cerebrospinale.

David Wong è un professore e un decano associato per la ricerca presso l’Università della California Los Angeles (UCLA) School of Dentistry e parte di un progetto che guarda alla saliva per “impronte digitali” di malignità del cancro ai polmoni.

“Si può trovare questa impronta digitale anche nel sangue,” dice Wong. “Ma è più facile accedervi nella saliva. Potreste non rendervene conto, ma produciamo tre lattine di saliva ogni giorno.”

Rendere la biopsia liquida ampiamente disponibile

Secondo Ofman, il rischio di cancro aumenta significativamente dopo i 50 anni, quindi se la biopsia liquida GRAIL fosse disponibile per integrare lo screening standard-of-care per tutti coloro che hanno più di 50 anni, potrebbe evitare molte morti attraverso la diagnosi precoce fino al 75% di tutti i tumori che hanno meno di un 50% di sopravvivenza a cinque anni.

Questi test potrebbero potenzialmente salvare centinaia di migliaia di vite, ma Srivastava dice che alcune domande devono trovare risposta prima che diventino ampiamente disponibili.

– Quanto specifico (tasso di falsi positivi) e quanto sensibile (tasso di falsi negativi) sono?

– Questi test spostano lo stadio della diagnosi del cancro a uno più precoce?

– Aiutano a ridurre gli esami diagnostici non necessari o le biopsie?

– Gli studi randomizzati mostrano che questi test riducono la mortalità da cancro?

Lo studio DETECT ha dimostrato che il test è fattibile e sicuro, e i risultati hanno fornito informazioni utili ai pazienti e ai loro medici. Papadopoulos dice che le prossime fasi di test includeranno una popolazione più diversificata di varie età, generi, razze ed etnie. Mentre il processo di test è stato rallentato dalle restrizioni COVID-19, pensa che il test CancerSEEK sarà disponibile nei prossimi quattro o cinque anni.

Buchanan, tuttavia, pensa che CancerSEEK arriverà sul mercato più velocemente, diventando disponibile per alcuni sistemi sanitari e assicuratori entro il prossimo anno o due – anche se non si aspetta che abbia l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) a quel punto.

Ha notato che la FDA aspetterà di rivedere i risultati degli studi clinici prima di concedere l’approvazione del test, e questa sarà la chiave per essere coperto attraverso Medicare e assicurazioni private.

Ofman dice che la linea temporale per GRAIL sarà ancora più breve, con il test che potrebbe essere introdotto nel prossimo anno. Egli nota che la FDA ha già dato al test una designazione di dispositivo di svolta, il che significa che otterrà una revisione accelerata, con l’azienda che soddisfa alcuni “requisiti di generazione di prove nell’impostazione post-approvazione.”

Per quanto riguarda il test della saliva fuori UCLA, Wong dice che è nel suo secondo anno di una prova che mira ad accumulare 360 partecipanti.

Mettere in pratica la biopsia liquida

Una volta che un test è disponibile, i medici dovranno determinare quanto spesso dovrebbe essere usato e su quali popolazioni.

Papadopoulos pensa che CancerSEEK dovrebbe essere usato ogni due o tre anni, ma dice che i dettagli di chi lo prende e quanto spesso saranno determinati in base al profilo di rischio di ogni persona. I pazienti che sono preoccupati per una recidiva del cancro o, come Friedman, affrontano il rischio genetico, possono essere testati prima e più spesso.

I test per la recidiva possono essere leggermente diversi per GRAIL perché, in quegli individui,
l’obiettivo sarà quello di cercare modelli di metilazione che possono essere stati alterati dal trattamento. Altri test per la recidiva, come uno sviluppato da una società chiamata Natera, utilizza la sequenza del DNA del tumore originale per sviluppare un test personalizzato che rileva piccole quantità di DNA nel sangue se il tumore è ricorrente, ma prima che sia rilevabile da scansioni.

“Stiamo facendo ricerca in questo momento per capire quanto bene il nostro test funziona in diverse popolazioni”, dice Ofman, “e se la chemioterapia o la chirurgia influenzano.”

Mentre Friedman è entusiasta della possibilità di una biopsia liquida per rilevare il cancro, avverte gli altri di stare attenti a usare test che non sono ancora stati convalidati attraverso rigorosi studi di ricerca.

“Da un lato, c’è il bisogno insoddisfatto della comunità”, dice Friedman. “D’altra parte, un test non convalidato non porta necessariamente benefici alle persone. Lo abbiamo visto diverse volte negli ultimi 20 anni, soprattutto con il cancro alle ovaie – esami del sangue che sono stati messi sul mercato e poi tolti.”

Per aiutare ad accelerare il processo, Friedman raccomanda alle persone di iscriversi a studi clinici. Chi è interessato può trovare una lista di trial che si stanno iscrivendo sul sito di FORCE.

Le biopsie liquide hanno il potenziale per salvare vite

Se queste biopsie liquide funzionano come sono state progettate, i medici troveranno più tumori – e li troveranno prima. Ofman dice che questo potrebbe ridurre il tasso di mortalità a cinque anni legato al cancro dal 15% al 24%. Dato che si stima che 600.000 americani moriranno di cancro quest’anno, se Ofman ha ragione, questa tecnologia potrebbe salvare 144.000 vite all’anno solo negli Stati Uniti.

“Inoltre, trattare il cancro in anticipo è circa la metà del costo del trattamento nelle fasi finali”, dice Ofman. Dal momento che gli americani sono proiettati a spendere 158-207 miliardi di dollari quest’anno per la cura del cancro, il risparmio potrebbe essere significativo.

Srivastava dice biopsie liquide potrebbe anche salvare gli americani miliardi di dollari in inutili work-up diagnostici. “Così si ridurrà drasticamente il costo del trattamento del cancro, e poi, dati tutti i falsi positivi che sono generati dai test di screening del singolo cancro, lo si ridurrà ancora di più.”

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