Valutazioni actigrafiche dei cicli circadiani sonno-veglia negli stati vegetativi e di minima coscienza

Sulla base della periodica apertura e chiusura degli occhi, i pazienti in VS e MCS sono considerati avere conservato il ritmo circadiano sonno-veglia. Tuttavia, per mezzo di una misura indiretta della ritmicità sonno-veglia – l’actigrafia del polso – abbiamo dimostrato che una percentuale significativa di questi pazienti non mostra ritmi circadiani sonno-veglia statisticamente affidabili. La variabilità osservata tra i pazienti è coerente con precedenti studi più piccoli di ritmicità circadiana in VS e MCS (vedi Background), ed è la prima prova da uno studio su larga scala del ciclo sonno-veglia utilizzando il metodo poco costoso e non invasivo di actigrafia del polso.

Mentre non c’era una differenza significativa nella proporzione di pazienti che mostravano ritmi sonno-veglia significativi tra i pazienti VS e MCS, la bontà dell’adattamento dei ritmi circadiani nei dati dei pazienti MCS erano significativamente più alti di quelli dei pazienti VS (vedi Figura 1). Questo risultato indica che i cicli circadiani sonno-veglia dei pazienti MCS erano statisticamente più affidabili di quelli dei pazienti VS. È importante notare che questo rimaneva vero quando si prendeva in considerazione la morfologia del ritmo (cioè il suo mesor e l’ampiezza), indicando che l’effetto della diagnosi sull’affidabilità statistica dei ritmi circadiani non è guidato da semplici differenze nella quantità che un paziente si muove, ma piuttosto riflette le differenze nella ritmicità circadiana con cui questo movimento si verifica.

Un orologio biologico principale nei nuclei soprachiasmatici ipotalamici (SCN) è considerato per mantenere il tempo dei ritmi circadiani. Il SCN a sua volta modula l’attività del sistema attivante reticolare ascendente (ARAS) – un circuito di nuclei sottocorticali responsabili della promozione della veglia (vedi per una revisione). Una regione dell’ARAS – il talamo centrale – è nota per essere cruciale per la regolazione dell’eccitazione ed è stata collegata ai disturbi della coscienza esibiti dai pazienti VS e MCS. Infatti, il grado di atrofia in questa regione del talamo è stato associato al grado di disabilità esibito da questi pazienti. Più in generale, una maggiore atrofia talamica è stata osservata nei pazienti VS rispetto ai pazienti MCS utilizzando in vivo diffusion tensor imaging (DTI). I ritmi circadiani sonno-veglia più deboli osservati nei pazienti VS nello studio attuale sono, quindi, del tutto coerenti con questi modelli differenziali di danno al talamo.

L’eziologia ha anche dimostrato di avere un piccolo effetto sulla quantità che i pazienti si muovevano durante i periodi di attività (ampiezza) e l’affidabilità statistica del ritmo circadiano (goodness-of-fit). Allo stesso modo, Bekinschtein et al. hanno osservato ritmi circadiani di temperatura affidabili solo in pazienti TBI VS, ma non in pazienti non-TBI, mentre De Weer et al. hanno rilevato cambiamenti di attività sonno-veglia solo in pazienti TBI MCS. La neuropatologia primaria associata a TBI è diffusa danno assonale con relativa conservazione della corteccia, mentre non-TBI comporta danni più diffusi alla corteccia e gangli della base. La maggiore compromissione dei ritmi circadiani nei pazienti non-TBI rispetto ai pazienti TBI riportato qui è, quindi, coerente con i modelli generali di neuropatologia associati con le due eziologie. Infatti, modelli murini di lesioni cerebrali ipossiche hanno dimostrato di risultare in compromissione del ciclo sonno-veglia.

Sono state osservate anche relazioni significative tra i profili comportamentali dei pazienti – come indicizzato dal loro CRS-R sub-scales – e aspetti della loro ritmicità circadiana. Una relazione positiva significativa è stata trovata tra la subscala motoria e il mesor e l’ampiezza del ritmo. La sottoscala motoria della CRS-R è valutata dal tono motorio flaccido al suo minimo, alla manipolazione degli oggetti e alle risposte motorie automatiche al suo massimo (prima dell’emergere della MCS). Poiché i movimenti del polso sono stati utilizzati per misurare indirettamente i ritmi circadiani, non è sorprendente che le maggiori quantità di movimento esibite dai pazienti durante il periodo di registrazione (mesor, ampiezza) siano correlate alle loro capacità complessive di produrre output motori durante le valutazioni comportamentali. Questo risultato suggerisce la necessità di cautela nell’uso dell’actigrafia per la valutazione dei ritmi circadiani sonno-veglia, dal momento che si basano sulla produzione motoria per un ritmo da rilevare. Tuttavia, le nostre analisi hanno dimostrato che i cambiamenti significativi nell’affidabilità statistica dei ritmi tra le diagnosi non dipendono dalla quantità di movimento prodotto, suggerendo che l’actigrafia può essere utilizzata per valutare l’affidabilità statistica dei cicli circadiani sonno-veglia, indipendentemente dal grado di attività esibita dai pazienti.

Una combinazione delle sottoscale visiva e motoria ha previsto significativamente la bontà di adattamento dei ritmi circadiani. Il punteggio della subscala visiva descrive i comportamenti dallo startle visivo assente al suo minimo, attraverso la fissazione e l’inseguimento, al riconoscimento dell’oggetto al suo massimo. Questo rapporto è di particolare interesse in quanto l’orologio principale per i ritmi circadiani, il SCN, è a sua volta regolato da input di luce dalla retina durante il giorno, così come la melatonina dalla ghiandola pineale di notte. I movimenti oculari più mirati di coloro che ottengono un punteggio elevato nella subscala visiva possono consentire livelli diversi di luce per raggiungere la retina – forse attraverso una maggiore capacità di orientarsi verso la luce o di mantenere l’apertura degli occhi per periodi più lunghi – e, di conseguenza, il risultato di un rafforzamento del ritmo attraverso il SCN. Il valore predittivo della subscala visiva potrebbe, quindi, essere considerato coerente con la nostra comprensione dei generatori biologici della ritmicità sonno-veglia. Questa conclusione è necessariamente speculativa, tuttavia, dal momento che non è chiaro se l’alto funzionamento visivo è associato con un maggior grado di orientamento verso la luce o periodi più lunghi di apertura degli occhi. Ulteriori indagini su questa relazione contribuiranno alla nostra comprensione degli spunti esogeni che guidano i ritmi circadiani nei pazienti VS/MCS.

Un rapporto significativo è stato trovato anche tra la subscala visiva del CRS-R e l’acrofase (tempo di massima attività) del ritmo, oltre il contributo delle altre subscale CRS-R, o della diagnosi del paziente. La relazione con l’acrofase riflette la tendenza dei pazienti con un funzionamento visivo superiore ad essere più attivi più tardi nel pomeriggio rispetto ai pazienti con un funzionamento visivo inferiore (Visual Score >= 1, acrofase media (SD) 18:20 (tre ore); Visual Score = 0, acrofase media (SD) 17:20 (due ore)). Coerentemente con questa osservazione, l’esposizione a livelli più elevati di luce è stata associata a picchi di attività più tardivi in individui istituzionalizzati. Tuttavia, i picchi di attività degli individui sani si verificano prima nel corso della giornata rispetto a quelli osservati nei pazienti qui, in genere tra circa 13:30p.m. e circa 16:00p.m. . È stato osservato che i livelli di luce sperimentati dai pazienti istituzionalizzati sono notevolmente inferiori a quelli degli individui non istituzionalizzati, e poiché i pazienti nello studio attuale risiedevano in un reparto ospedaliero durante il periodo di registrazione, è probabile che siano stati esposti a livelli fluttuanti di luce anormalmente rispetto agli individui sani. Sfortunatamente, non siamo stati in grado di registrare i livelli di luce insieme all’actigrafia; tuttavia, gli studi futuri che indagano il loro contributo ai tempi di attività dei pazienti VS e MCS saranno preziosi.

Siccome abbiamo dedotto i ritmi circadiani dei pazienti dall’actigrafia del polso, è probabile che le registrazioni contengano alcuni livelli di attività esogena, forse dalle infermiere che spostano il paziente dal letto alla sedia. Poiché questi pazienti sono stati tutti ricoverati nello stesso reparto dell’Ospedale Universitario di Liegi come parte dello stesso protocollo di ricerca, tutti hanno ricevuto livelli equivalenti di cura e sono stati coinvolti nelle stesse valutazioni durante il giorno – per esempio, test comportamentali, PET e MRI. Di conseguenza, il potenziale rumore esogeno nei dati sarebbe stato equamente distribuito tra tutti i pazienti. Le nostre conclusioni riguardo agli effetti della diagnosi, dell’eziologia e del profilo comportamentale sui cicli sonno-veglia, quindi, rimarrebbero valide nonostante questo potenziale confondimento. L’uso di registrazioni video simultanee permetterebbe di escludere l’attività generata esogenamente e convaliderebbe ulteriormente i nostri risultati.

Alcuni farmaci prescritti possono anche avere un effetto sui ritmi circadiani rilevati dall’actigrafia. Per esempio, il trattamento per la spasticità (per esempio, con baclofen) è comune nei pazienti VS/MCS e può aumentare la quantità di movimento che sarà rilevato con actigrafia, mentre i farmaci psicoattivi (per esempio, amantadina) può anche servire per modulare esogenamente il livello di eccitazione di un paziente. La cautela a questo proposito non è limitata all’actigrafia, tuttavia, poiché i farmaci psicoattivi altereranno anche l’EEG a riposo di un paziente, modulando così il livello di veglia che sarà dedotto dalla polisonnografia. A causa delle differenze nei desideri delle famiglie e dei medici, una grande varietà di farmaci viene prescritta ai pazienti VS e MCS (vedi Tabella 2 per i dettagli). Di conseguenza, non è possibile controllare statisticamente ciascuno di questi farmaci individualmente, né le loro numerose interazioni. Tuttavia, non c’è ragione di credere che i farmaci prescritti differiscano sistematicamente tra i gruppi VS e MCS a causa della scarsità di raccomandazioni di trattamento per tutti i pazienti con disturbi della coscienza. Futuri studi clinici controllati sono necessari al fine di fornire approfondimenti sugli effetti di farmaci specifici non solo sul ritmo circadiano, ma anche sul risultato dei pazienti VS/MCS in generale.

Un avvertimento finale è che l’apparente assenza di ritmi circadiani affidabili in alcuni dei nostri pazienti può essere il risultato di una mancanza di sensibilità del metodo actigraphy, piuttosto che la vera assenza di tali ritmi. Mentre l’actigrafia del polso è stata convalidata per la valutazione del sonno in pazienti con tetraplegia da C5 a C7, questi pazienti sono comunque capaci di movimenti del polso piccoli ma mirati. I pazienti nel VS, tuttavia, sono per definizione incapaci di produrre movimenti intenzionali, anche se i movimenti spontanei sono comuni. Allo stesso modo, a causa dell’eterogeneità delle lesioni cerebrali di questi pazienti, non è chiaro se la presenza di una veglia rilevata dall’actigrafia sia necessariamente indicativa di una concomitante veglia cerebrale. La futura convalida del rapporto tra la polisonnografia e le misure actigrafiche del sonno e della veglia nei pazienti VS e MCS è necessaria per caratterizzare pienamente la natura dei loro ritmi circadiani.